Manusia benar-benar tergantung pada organisme lain untuk mengubah nitrogen
atmosfer ke dalam bentuk yang tersedia bagi tubuh. Fiksasi nitrogen dilakukan
oleh nitrogenases bakteri membentuk nitrogen berkurang, NH4 + yang kemudian
dapat digunakan oleh semua organisme untuk membentuk asam amino.
Sekilas aliran nitrogen dalam biosfer. Nitrogen, nitrit dan nitrat yang ditindaklanjuti oleh bakteri (fiksasi nitrogen) dan tanaman dan kami mengasimilasi senyawa sebagai protein dalam makanan kita. Amonia penggabungan pada hewan terjadi melalui tindakan dehidrogenase glutamat dan glutamin sintase. Glutamat memainkan peran sentral dalam aliran nitrogen mamalia, melayani baik sebagai donor dan akseptor nitrogen nitrogen.
Mengurangi nitrogen memasuki tubuh manusia sebagai makanan asam amino bebas, protein, dan amonia yang dihasilkan oleh bakteri saluran usus. Sepasang enzim utama, dehidrogenase glutamat dan glutamin synthatase, ditemukan di semua organisme dan efek konversi amonia menjadi asam amino glutamat dan glutamin, masing-masing. Kelompok amino dan amida dari 2 zat ini secara bebas ditransfer ke kerangka karbon lain dengan reaksi transaminasi dan transamidation.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Siklus glukosa-alanin digunakan terutama sebagai mekanisme untuk otot rangka untuk menghilangkan nitrogen sementara pengisian pasokan energi. Oksidasi glukosa menghasilkan piruvat yang dapat menjalani transaminasi untuk alanin. Reaksi ini dikatalisis oleh alanin transaminase, ALT. Selain itu, selama periode puasa, protein otot rangka adalah terdegradasi untuk nilai energi dari karbon asam amino dan alanin adalah asam amino utama dalam protein. Alanin kemudian memasuki aliran darah dan diangkut ke hati. Dalam hati alanin dikonversi kembali ke piruvat yang kemudian menjadi sumber atom karbon untuk glukoneogenesis. Glukosa yang baru terbentuk kemudian dapat masuk ke darah untuk pengiriman kembali ke otot. Gugus amino diangkut dari otot ke hati dalam bentuk alanin diubah menjadi urea dalam siklus urea dan diekskresikan.
Glutamat dehidrogenase memanfaatkan baik kofaktor nikotinamida nukleotida; NAD + dalam arah nitrogen pembebasan dan NADP + untuk dimasukkan nitrogen. Pada reaksi ke depan seperti yang ditunjukkan di atas glutamat dehidrogenase penting dalam mengkonversi amonia bebas dan α-KG untuk glutamat, membentuk salah satu dari 20 asam amino yang dibutuhkan untuk sintesis protein. Namun, harus diakui bahwa reaksi reverse proses anapleurotic kunci menghubungkan metabolisme asam amino dengan aktivitas siklus TCA. Dalam reaksi balik, glutamat dehidrogenase menyediakan sumber karbon teroksidasi digunakan untuk produksi energi serta sebagai pembawa elektron berkurang, NADH. Seperti yang diharapkan untuk enzim titik cabang dengan link penting untuk metabolisme energi, glutamat dehidrogenase diatur oleh muatan energi sel. ATP dan GTP adalah efektor alosterik positif dari pembentukan glutamat, sedangkan ADP dan GDP efektor alosterik positif dari reaksi balik. Jadi, ketika tingkat ATP tinggi, konversi glutamat untuk α-KG dan lainnya intermediet siklus TCA terbatas, ketika biaya energi sel rendah, glutamat dikonversi menjadi amonia dan teroksidasi intermediet siklus TCA. Glutamat juga donor amino utama untuk asam amino dalam reaksi transaminasi lain berikutnya. Peran ganda dari glutamat dalam keseimbangan nitrogen membuat gateway antara amonia bebas dan gugus amino dari asam amino yang paling.
Sekilas aliran nitrogen dalam biosfer. Nitrogen, nitrit dan nitrat yang ditindaklanjuti oleh bakteri (fiksasi nitrogen) dan tanaman dan kami mengasimilasi senyawa sebagai protein dalam makanan kita. Amonia penggabungan pada hewan terjadi melalui tindakan dehidrogenase glutamat dan glutamin sintase. Glutamat memainkan peran sentral dalam aliran nitrogen mamalia, melayani baik sebagai donor dan akseptor nitrogen nitrogen.
Mengurangi nitrogen memasuki tubuh manusia sebagai makanan asam amino bebas, protein, dan amonia yang dihasilkan oleh bakteri saluran usus. Sepasang enzim utama, dehidrogenase glutamat dan glutamin synthatase, ditemukan di semua organisme dan efek konversi amonia menjadi asam amino glutamat dan glutamin, masing-masing. Kelompok amino dan amida dari 2 zat ini secara bebas ditransfer ke kerangka karbon lain dengan reaksi transaminasi dan transamidation.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Siklus glukosa-alanin digunakan terutama sebagai mekanisme untuk otot rangka untuk menghilangkan nitrogen sementara pengisian pasokan energi. Oksidasi glukosa menghasilkan piruvat yang dapat menjalani transaminasi untuk alanin. Reaksi ini dikatalisis oleh alanin transaminase, ALT. Selain itu, selama periode puasa, protein otot rangka adalah terdegradasi untuk nilai energi dari karbon asam amino dan alanin adalah asam amino utama dalam protein. Alanin kemudian memasuki aliran darah dan diangkut ke hati. Dalam hati alanin dikonversi kembali ke piruvat yang kemudian menjadi sumber atom karbon untuk glukoneogenesis. Glukosa yang baru terbentuk kemudian dapat masuk ke darah untuk pengiriman kembali ke otot. Gugus amino diangkut dari otot ke hati dalam bentuk alanin diubah menjadi urea dalam siklus urea dan diekskresikan.
Glutamat dehidrogenase memanfaatkan baik kofaktor nikotinamida nukleotida; NAD + dalam arah nitrogen pembebasan dan NADP + untuk dimasukkan nitrogen. Pada reaksi ke depan seperti yang ditunjukkan di atas glutamat dehidrogenase penting dalam mengkonversi amonia bebas dan α-KG untuk glutamat, membentuk salah satu dari 20 asam amino yang dibutuhkan untuk sintesis protein. Namun, harus diakui bahwa reaksi reverse proses anapleurotic kunci menghubungkan metabolisme asam amino dengan aktivitas siklus TCA. Dalam reaksi balik, glutamat dehidrogenase menyediakan sumber karbon teroksidasi digunakan untuk produksi energi serta sebagai pembawa elektron berkurang, NADH. Seperti yang diharapkan untuk enzim titik cabang dengan link penting untuk metabolisme energi, glutamat dehidrogenase diatur oleh muatan energi sel. ATP dan GTP adalah efektor alosterik positif dari pembentukan glutamat, sedangkan ADP dan GDP efektor alosterik positif dari reaksi balik. Jadi, ketika tingkat ATP tinggi, konversi glutamat untuk α-KG dan lainnya intermediet siklus TCA terbatas, ketika biaya energi sel rendah, glutamat dikonversi menjadi amonia dan teroksidasi intermediet siklus TCA. Glutamat juga donor amino utama untuk asam amino dalam reaksi transaminasi lain berikutnya. Peran ganda dari glutamat dalam keseimbangan nitrogen membuat gateway antara amonia bebas dan gugus amino dari asam amino yang paling.
Reaksi glutamin sintetase juga penting dalam beberapa hal. Pertama menghasilkan glutamin, salah satu dari 20 asam amino utama. Kedua, pada hewan, glutamin adalah asam amino utama yang ditemukan dalam sistem peredaran darah. Perannya ada untuk membawa amonia ke dan dari berbagai jaringan, tetapi terutama dari jaringan perifer ke ginjal, di mana nitrogen amida dihidrolisis oleh enzim glutaminase (reaksi bawah), proses ini melahirkan kembali ion amonium glutamat dan bebas, yang diekskresikan dalam urin.
Reaksi dikatalisis oleh glutaminase
Perhatikan bahwa, dalam fungsi ini, amonia yang timbul pada jaringan perifer dilakukan dalam bentuk non-terionisasi yang memiliki sifat tidak ada neurotoksik atau alkalosis menghasilkan amonia bebas.
Hati berisi sintetase dan glutamin glutaminase tetapi enzim terlokalisasi di segmen seluler yang berbeda. Hal ini memastikan bahwa hati bukanlah produsen maupun konsumen bersih glutamin. Perbedaan di lokasi seluler dari dua enzim memungkinkan hati untuk mengais-ngais amonia yang belum dimasukkan ke dalam urea. Enzim-enzim siklus urea berada di sel yang sama seperti mereka yang mengandung glutaminase. Hasil dari distribusi diferensial dari kedua enzim hepatik memungkinkan untuk mengontrol penggabungan amonia menjadi urea atau glutamin baik, yang terakhir menyebabkan ekskresi amonia oleh ginjal.
Bila terjadi asidosis tubuh akan mengalihkan lebih glutamin dari hati ke ginjal. Hal ini memungkinkan untuk konservasi ion bikarbonat sejak penggabungan amonia menjadi urea membutuhkan bikarbonat (lihat di bawah). Ketika glutamin memasuki ginjal, glutaminase rilis satu mol amonia glutamat dehidrogenase menghasilkan dan kemudian glutamat rilis lain mol amonia menghasilkan α-KG. Amonia akan mengionisasi ke ion amonium (NH4 +) yang diekskresikan. Efek bersih adalah pengurangan konsentrasi ion hidrogen, [H +], dan dengan demikian peningkatan pH (lihat juga Ginjal dan keseimbangan asam-basa).
kembali ke atas
Saluran Pencernaan Nitrogen
Sementara glutamin, glutamat, dan sisanya asam-asam amino nonesensial dapat dibuat oleh hewan, sebagian besar asam amino yang ditemukan dalam jaringan manusia tentu berasal dari sumber makanan (sekitar 400g protein per hari). Pencernaan protein dimulai di perut, di mana proenzyme disebut pepsinogen dilepaskan, autocatalytically dikonversi ke Pepsin A, dan digunakan untuk langkah pertama proteolisis. Namun, kebanyakan proteolisis terjadi di duodenum sebagai konsekuensi dari aktivitas enzim yang disekresi oleh pankreas. Semua protease serin dan peptidases seng sekresi pankreas diproduksi dalam bentuk proenzymes masing-masing. Protease ini keduanya endopeptidase dan exopeptidase, dan tindakan gabungan mereka dalam usus menyebabkan produksi asam amino, dipeptides, dan tripeptides, yang semuanya diambil oleh enterosit dari dinding mukosa.
Sebuah jalur peraturan berputar mengarah ke sekresi proenzymes ke dalam usus dipicu oleh penampilan makanan dalam lumen usus. Khusus sel endokrin mukosa rahasia peptida hormon cholecystokinin (CCK) dan secretin ke dalam sistem peredaran darah. Bersama-sama, CCK dan secretin menyebabkan kontraksi kandung empedu dan sekresi eksokrin dari cairan bikarbonat-kaya, alkali, mengandung protease proenzymes dari pankreas ke usus. Peran, kedua parakrin CCK adalah untuk merangsang sel-sel usus yang berdekatan untuk mengeluarkan enteropeptidase, protease yang memotong tripsinogen untuk menghasilkan tripsin. Tripsin juga mengaktifkan tripsinogen serta semua proenzymes lain dalam sekresi pankreas, memproduksi protease aktif dan menghidrolisis polipeptida peptidases bahwa diet.
Selanjutnya terhadap hidrolisis luminal, peptida kecil dan asam amino ditransfer melalui enterosit ke sirkulasi porta oleh difusi, difusi difasilitasi, atau transpor aktif. Sejumlah Na +-tergantung sistem transportasi asam amino dengan kekhususan asam amino yang saling tumpang tindih telah dijelaskan. Dalam sistem transportasi, Na + dan asam amino pada konsentrasi tinggi luminal adalah co-diangkut ke gradien konsentrasi mereka ke bagian dalam sel. ATP-dependent Na + / K + bursa pompa Na + akumulasi + K ekstraseluler, mengurangi tingkat intraseluler Na + dan mempertahankan Na konsentrasi tinggi ekstraseluler (tinggi dalam lumen usus, rendah di enterosit) + diperlukan untuk mendorong proses transportasi.
Transportasi mekanisme alam ini di mana-mana dalam tubuh. Peptida kecil yang dikumpulkan oleh sebuah proton (H +) proses transportasi didorong dan dihidrolisa dengan peptidases intraseluler. Asam amino dalam sistem peredaran darah dan dalam cairan ekstraseluler yang diangkut ke sel-sel tubuh dengan setidaknya 7 yang berbeda memerlukan sistem ATP-transpor aktif dengan tumpang tindih kekhasan asam amino.
Hartnup gangguan adalah gangguan resesif autosomal dari transportasi asam amino netral yang mempengaruhi tubulus ginjal dan usus kecil. Hal ini diyakini bahwa cacat terletak pada sistem transportasi tertentu yang bertanggung jawab untuk transportasi asam amino netral melintasi membran sikat perbatasan epitel ginjal dan usus. Kekurangan dalam keluarga pembawa zat terlarut 6 (transporter neurotransmitter), anggota 19 gen (simbol SLC6A19) berhubungan dengan gangguan Hartnup. Protein yang dikode juga disebut sebagai sistem B (0) netral asam amino transporter 1 [B (0) AT1] Protein fitur diagnostik karakteristik dari gangguan Hartnup adalah hyperaminoaciduria netral dramatis. Selain itu, individu mengekskresikan senyawa indolic yang berasal dari degradasi triptofan bakteri tidak diserap. Penyerapan usus berkurang dan meningkatkan hilangnya ginjal timbal triptofan ke berkurangnya ketersediaan triptofan untuk niacin dan biosintesis nikotinamida nukleotida. Sebagai akibatnya mempengaruhi individu sering menunjukkan pellegra-seperti ruam
Banyak senyawa nitrogen lainnya ditemukan dalam usus. Kebanyakan adalah produk degradasi protein bakteri. Beberapa kuat farmakologis (vasopressor) efek.
Produk Kegiatan bakteri usus
Substrat Produk
Vasopressor Amin Lainnya
Lysine Cadaverene
Arginin Agmatine
Tirosin Tyramine
Ornithine putresin
Histamin histidin
Indole triptofan dan skatole
Semua asam amino NH4 +
Prokariota seperti E. coli dapat membuat kerangka karbon dari semua 20 asam amino dan transaminate kerangka karbon mereka dengan nitrogen dari glutamin atau glutamat untuk menyelesaikan struktur asam amino. Manusia tidak dapat mensintesis rantai karbon bercabang ditemukan dalam rantai cabang asam amino atau sistem cincin yang ditemukan di fenilalanin dan asam amino aromatik dan tidak dapat kami memasukkan ke dalam struktur kovalen belerang terikat. Oleh karena itu, 10 yang disebut asam amino esensial (lihat Tabel di bawah) harus dipasok dari makanan. Namun demikian, harus diakui bahwa, tergantung pada komposisi dari makanan dan kondisi fisiologis individu, satu atau lain dari non-esensial asam amino juga dapat menjadi komponen makanan yang diperlukan. Sebagai contoh, arginin hanya biasanya dianggap bersifat asam amino esensial selama perkembangan anak usia dini karena cukup untuk kebutuhan orang dewasa yang dibuat oleh siklus urea.
Untuk mengambil berbagai jenis contoh, sistein dan tirosin yang dianggap non-esensial tetapi terbentuk dari asam amino esensial metionin dan fenilalanin, masing-masing. Jika sistein yang cukup dan tirosin yang hadir dalam makanan, persyaratan untuk metionin dan fenilalanin yang nyata berkurang, sebaliknya, jika metionin dan fenilalanin yang hadir hanya dalam jumlah terbatas, sistein dan tirosin dapat menjadi komponen makanan yang penting. Akhirnya, harus diakui bahwa jika α-keto asam sesuai dengan kerangka karbon dari asam amino esensial diberikan dalam makanan, aminotransferase dalam tubuh akan mengkonversi asam keto menjadi asam amino masing-masing, sebagian besar memasok kebutuhan dasar.
Tidak seperti lemak dan karbohidrat, nitrogen tidak memiliki depot penyimpanan yang ditunjuk dalam tubuh. Sejak paruh banyak protein pendek (di urutan jam), jumlah makanan tidak mencukupi bahkan satu asam amino dengan cepat dapat membatasi sintesis dan menurunkan kadar protein tubuh penting banyak. Hasil sintesis terbatas dan tingkat normal dari degradasi protein adalah keseimbangan asupan nitrogen dan ekskresi nitrogen cepat dan secara signifikan berubah. Normal, orang dewasa yang sehat umumnya dalam keseimbangan nitrogen, dengan asupan dan ekskresi yang sangat baik cocok. Pertumbuhan anak-anak muda, dewasa sembuh dari penyakit utama, dan wanita hamil sering dalam keseimbangan nitrogen positif. Asupan nitrogen melebihi kerugian mereka sebagai hasil sintesis protein bersih. Ketika lebih banyak nitrogen diekskresikan daripada yang dimasukkan ke dalam tubuh, seorang individu dalam keseimbangan nitrogen negatif. Kurangnya jumlah bahkan satu asam amino esensial cukup untuk mengubah seseorang dinyatakan normal menjadi satu dengan keseimbangan nitrogen negatif.
Nilai biologis protein diet adalah terkait dengan sejauh mana mereka menyediakan semua asam amino yang diperlukan. Protein yang berasal dari hewan umumnya memiliki nilai biologis tinggi; protein nabati memiliki berbagai nilai dari hampir tidak ada sampai cukup tinggi. Secara umum, protein tanaman kekurangan lisin, metionin, dan triptofan dan jauh lebih sedikit terkonsentrasi dan kurang mudah dicerna daripada protein hewani. Tidak adanya lisin di kelas rendah protein sereal, digunakan sebagai andalan makanan di banyak negara-negara terbelakang, menyebabkan ketidakmampuan untuk mensintesis protein (karena hilang asam amino esensial) dan akhirnya ke sindrom yang dikenal sebagai kwashiorkor, umum di kalangan anak-anak dalam negara.
kembali ke atas
Penting vs tidak penting Asam Amino
Penting tidak penting
Arginin alanin *
Asparagin histidin
Aspartate isoleucine
Leusin sistein
Glutamat Lysine
Glutamin Metionin *
Glycine Fenilalanin *
Prolin treonin
Serin Tyrptophan
Tirosin valine
* Asam amino arginin, metionin dan fenilalanin dianggap penting untuk alasan yang tidak secara langsung berhubungan dengan kurangnya sintesis. Arginine adalah disintesis oleh sel-sel mamalia tetapi pada tingkat yang tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan tubuh dan sebagian yang disintesis dibelah untuk membentuk urea. Metionin diperlukan dalam jumlah besar untuk menghasilkan sistein asam amino jika yang terakhir ini tidak cukup tersedia dalam makanan. Demikian pula, phenyalanine dibutuhkan dalam jumlah yang besar untuk membentuk tirosin jika yang terakhir tidak cukup tersedia dalam makanan.
kembali ke atas
Penghapusan Nitrogen dari Asam Amino
Reaksi dominan yang terlibat dalam menghilangkan nitrogen asam amino dari tubuh dikenal sebagai transaminations (melihat reaksi umum di atas). Kelas ini saluran reaksi nitrogen dari semua asam amino bebas ke dalam sejumlah kecil senyawa, kemudian, baik mereka deaminasi oksidatif, memproduksi amonia, atau kelompok amina mereka dikonversi menjadi urea oleh siklus urea. Transaminations melibatkan memindahkan gugus α-amino dari asam α-amino donor untuk keto karbon dari asam α-keto akseptor. Reaksi-reaksi reversibel dikatalisis oleh sekelompok enzim intraseluler dikenal sebagai aminotransferase, yang umumnya menggunakan fosfat piridoksal kovalen terikat sebagai kofaktor suatu. Namun, beberapa aminotransferase mempekerjakan piruvat sebagai kofaktor suatu.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Karena partisipasi α-KG di transaminations banyak, glutamat adalah suatu perantara penting dalam eliminasi nitrogen maupun di jalur anabolik. Glutamat, dibentuk dalam rangka eliminasi nitrogen, deaminasi oksidatif baik oleh amonia membentuk glutamat dehidrogenase hati, atau dikonversi ke glutamin sintase glutamin oleh dan diangkut ke sel-sel tubulus ginjal. Ada glutamin yang berurutan deamidated oleh glutaminase dan deaminasi oleh dehidrogenase ginjal glutamat.
Amonia diproduksi dalam dua reaksi yang terakhir ini diekskresikan sebagai NH4 + dalam urin, di mana ia membantu menjaga pH urin dalam rentang normal pH4 untuk pH8. Produksi amonia dengan luas glutamat dehidrogenase jaringan atau hati perifer tidak layak karena efek sangat beracun sirkulasi amonia. Normal konsentrasi amonium serum pada kisaran 20-40μM, dan peningkatan sirkulasi amonia menjadi sekitar 400μM alkalosis penyebab dan neurotoksisitas.
A, akhir terapi asam amino yang berguna yang berhubungan dengan reaksi adalah asam aspartat amidation untuk menghasilkan asparagin. Asparagin sintase enzim mengkatalisis reaksi ATP yang membutuhkan transamidation ditunjukkan di bawah ini:
Reaksi dikatalisis oleh asparagin sintetase
Kebanyakan sel melakukan reaksi ini cukup baik untuk menghasilkan semua asparagin yang mereka butuhkan. Namun, beberapa sel-sel leukemia memerlukan asparagin eksogen, yang mereka peroleh dari plasma. Kemoterapi menggunakan enzim asparaginase mengambil keuntungan dari properti sel leukemia dengan hidrolisis asparagin serum untuk amonia dan asam aspartat, sehingga mencabut sel neoplastik dari asparagin yang sangat penting bagi pertumbuhan yang cepat karakteristik mereka.
Dalam peroksisom jaringan mamalia, terutama hati, ada jalur enzimatik ringan untuk menghilangkan gugus amino dari asam amino. L-amino oksidase asam FMN-terkait dan memiliki spesifisitas yang luas untuk asam L-amino.
Sejumlah zat, termasuk oksigen, dapat bertindak sebagai akseptor elektron dari flavoproteins. Jika oksigen akseptor produk adalah hidrogen peroksida, yang kemudian dengan cepat terdegradasi oleh catalases ditemukan dalam hati dan jaringan lain.
Hilang atau rusak dari peroksisom biogenesis atau L-amino oksidase asam menyebabkan hyperaminoacidemia umum dan hyperaminoaciduria, umumnya menyebabkan neurotoksisitas dan kematian dini.
kembali ke atas
Siklus Urea
Sebelumnya tercatat bahwa glutaminase ginjal bertanggung jawab untuk mengkonversi glutamin kelebihan dari hati ke amonium urin. Namun, sekitar 80% dari nitrogen diekskresikan dalam bentuk urea yang juga sebagian besar dibuat di hati, dalam serangkaian reaksi yang didistribusikan antara matriks mitokondria dan sitosol. Rangkaian reaksi yang membentuk urea dikenal sebagai Siklus Urea atau Siklus Krebs-Henseleit.
Reaksi siklus urea
Diagram siklus urea. Reaksi dari siklus urea yang terjadi dalam mitokondria yang terkandung dalam persegi panjang merah. Semua enzim dalam warna merah, CPS-I fosfat sintetase-aku karbamoil, OTC transcarbamoylase ornithine. Klik pada nama enzim untuk pergi ke halaman deskriptif dari gangguan siklus urea disebabkan oleh kekurangan dalam enzim tertentu.
Fitur penting dari reaksi siklus urea dan regulasi metabolisme mereka adalah sebagai berikut: Arginine dari makanan atau dari pemecahan protein yang dibelah oleh enzim arginase sitosol, urea dan ornitin menghasilkan. Dalam reaksi berikutnya dari siklus urea residu urea baru dibangun pada ornitin, arginin regenerasi dan mengabadikan siklus.
Ornithine timbul di sitosol diangkut ke matriks mitokondria, di mana ornithine transcabamoylase mengkatalisis kondensasi ornithine dengan fosfat karbamoil, memproduksi citrulline. Energi untuk reaksi disediakan oleh anhidrida energi tinggi karbamoil fosfat. Produk, citrulline, kemudian diangkut ke sitosol, di mana reaksi sisa siklus berlangsung.
Sintesis dari citrulline memerlukan aktivasi terlebih dahulu dari karbon dan nitrogen sebagai karbamoil fosfat (CP). Langkah aktivasi membutuhkan 2 ATP dan setara enzim matriks mitokondria karbamoil fosfat sintetase-I (CPS-I). Ada dua sintetase CP: enzim mitokondria, CPS-aku, yang membentuk CP ditakdirkan untuk dimasukkan dalam siklus urea, dan CP sitosolik synthatase (CPS-II), yang terlibat dalam biosintesis nukleotida pirimidin. CPS-I positif diatur oleh acetylglutamate N-efektor alosterik, sedangkan enzim sitosol adalah acetylglutamate independen.
Dalam reaksi 2-langkah, dikatalisasi oleh sintetase argininosuccinate sitosolik, citrulline dan aspartat dikondensasikan untuk membentuk argininosuccinate. Reaksi ini melibatkan penambahan AMP (dari ATP) ke karbonil amido dari citrulline, membentuk perantara diaktifkan pada permukaan enzim (AMP-citrulline), dan penambahan selanjutnya aspartat untuk membentuk argininosuccinate.
Arginin dan fumarat yang dihasilkan dari argininosuccinate oleh liase argininosuccinate enzim sitosol (juga disebut argininosuccinase). Pada langkah terakhir dari siklus urea arginase memotong dari arginin, ornitin sitosolik regenerasi, yang dapat diangkut ke mitokondria matriks untuk putaran lain sintesis urea. Para fumarat, yang dihasilkan melalui tindakan arginiosuccinate liase, yang dikonversi ke aspartat untuk digunakan dalam reaksi sintetase argininosuccinate. Ini terjadi melalui tindakan versi sitosolik enzim siklus TCA, fumarase (yang menghasilkan malat) dan dehidrogenase malat (yang menghasilkan oksaloasetat). Oksaloasetat ini kemudian transaminated untuk aspartat oleh AST.
Dimulai dan diakhiri dengan ornitin, reaksi siklus mengkonsumsi 3 setara ATP dan total 4 fosfat energi tinggi nukleotida. Urea adalah senyawa hanya baru yang dihasilkan oleh siklus; semua intermediet lain dan reaktan didaur ulang. Energi yang dikonsumsi dalam produksi urea lebih dari ditemukan oleh pelepasan energi yang terbentuk selama sintesis dari intermediet siklus urea. Amonia yang dilepaskan selama reaksi glutamat dehidrogenase digabungkan untuk pembentukan NADH. Selain itu, ketika fumarat diubah kembali menjadi aspartat, malat dehidrogenase reaksi digunakan untuk mengkonversi oksaloasetat malat untuk menghasilkan satu mol NADH. Kedua mol NADH, dengan demikian, teroksidasi dalam mitokondria menghasilkan 6 mol ATP.
kembali ke atas
Peraturan Siklus Urea
Siklus urea beroperasi hanya untuk menghilangkan kelebihan nitrogen. Pada diet protein tinggi kerangka karbon asam amino dioksidasi untuk energi atau disimpan sebagai lemak dan glikogen, tetapi nitrogen amino harus diekskresikan. Untuk memfasilitasi proses ini, enzim siklus urea dikendalikan pada tingkat gen. Dengan perubahan jangka panjang dalam kuantitas protein diet, perubahan dari 20 kali lipat atau lebih dalam konsentrasi enzim siklus yang diamati. Ketika protein diet meningkat secara signifikan, konsentrasi enzim meningkat. Pada kembali ke diet seimbang, penurunan kadar enzim. Dalam kondisi kelaparan, tingkat enzim meningkat sebagai protein yang terdegradasi dan kerangka karbon asam amino digunakan untuk memberikan energi, sehingga meningkatkan jumlah nitrogen yang harus dibuang.
Jangka pendek regulasi siklus terjadi terutama pada CPS-I, yang relatif tidak aktif dalam ketiadaan yang aktivator alosterik N-acetylglutamate. Konsentrasi steady-state dari N-acetylglutamate diatur oleh konsentrasi dari komponen asetil-KoA dan glutamat dan arginin, yang merupakan efektor alosterik positif dari N-acetylglutamate sintetase.
Reaksi dikatalisis oleh N-acetylglutamate sintetase
kembali ke atas
Siklus urea Gangguan (UCDs)
Kurangnya lengkap dari salah satu dari enzim siklus urea akan mengakibatkan kematian segera setelah lahir. Namun, kekurangan di masing-masing enzim siklus urea, termasuk N-acetylglutamate sintase, telah diidentifikasi. Gangguan ini disebut sebagai gangguan siklus urea atau UCDs. Informasi lebih lanjut tentang UCDs individu dapat ditemukan di Kesalahan bawaan di halaman Metabolisme. Sebuah thread umum untuk UCDs paling hiperamonemia menyebabkan keracunan amonia dengan konsekuensi dijelaskan di bawah ini. Kimia darah juga akan menunjukkan peningkatan dalam glutamin. Selain hiperamonemia, UCDs semua yang hadir dengan ensefalopati dan alkalosis pernafasan. Presentasi yang paling dramatis dari gejala UCD terjadi pada neonatus antara 24 dan 48 jam setelah lahir. Menderita bayi menunjukkan gejala memburuk secara progresif akibat tingkat amonium tinggi. Kekurangan dalam arginase tidak mengarah ke hiperamonemia gejala separah atau biasa seperti pada UCDs lainnya. Kekurangan dalam sintetase carbamoylphosphate I (CPS I), ornithine transcarbamoylase, sintetase argininosuccinate dan liase argininosuccinate terdiri dari UCDs neonatal umum. Ketika membuat diagnosis UCD neonatal berdasarkan gejala yang muncul dan hiperamonemia diamati, adalah mungkin untuk membuat diagnosis diferensial sebagai mana dari empat kekurangan enzim adalah penyebabnya seperti yang ditunjukkan pada Gambar di bawah ini.
Flow diagram untuk diagnosis diferensial gangguan siklus urea
Skema untuk diagnosis diferensial (DDx) dari UCDs neonatal. Presentasi dari hiperamonemia antara 24 dan 48hrs setelah lahir (tetapi tidak sebelum 24 jam setelah kelahiran) kemungkinan akan menunjukkan UCD. Diagnosis ini dapat dikonfirmasi oleh adanya asidosis atau ketosis. Tes diagnostik pertama adalah uji untuk tingkat plasma citrulline. Tingkat yang cukup tinggi adalah indikasi kekurangan liase argininosuccinate (ALD) dan tingkat yang sangat tinggi menunjukkan defisiensi sintetase argininosuccinate (ASD). Jika tidak ada, atau jejak, citrulline terdeteksi maka analisis asam urin orotic dapat digunakan untuk membedakan antara CPS Saya defisiensi (CPSD) dan OTC defisiensi (OTCD).
Gejala klinis yang paling parah ketika UCD adalah pada tingkat fosfat sintetase karbamoil I (CPSI). Gejala biasanya timbul pada UCDs lahir dan mencakup, ataksia, kejang, kelesuan, makan yang buruk dan akhirnya koma dan kematian jika tidak diakui dan diperlakukan dengan baik. Bahkan, angka kematian adalah 100% untuk UCDs yang tersisa tidak terdiagnosis. Beberapa UCDs terwujud dengan akhir-onset seperti di masa dewasa. Dalam kasus ini, gejala hiperaktif, hepatomegali dan menghindari makanan protein tinggi.
Secara umum, pengobatan UCDs telah sebagai elemen umum pengurangan protein dalam diet, penghapusan dan penggantian amonia berlebih intermediet hilang dari siklus urea. Administrasi levulosa mengurangi amonia melalui aksinya dari acidifying usus besar. Bakteri memetabolisme levulosa untuk produk sampingan asam yang kemudian mempromosikan ekskresi amonia dalam feses sebagai ion amonium, NH4 +. Antibiotik dapat diberikan untuk membunuh bakteri usus penghasil amonia. Sodium benzoate dan phenylacetate natrium dapat diberikan kepada kovalen mengikat glisin (membentuk adanya kenaikan hippurate) dan glutamin (phenylacetylglutamine membentuk), masing-masing. Senyawa ini yang terakhir, yang mengandung nitrogen amonia, diekskresikan dalam tinja. Ammunol ® adalah solusi yang disetujui FDA intravena sodium benzoate 10% dan 10% natrium phenylacetate digunakan dalam pengobatan dari hiperamonemia akut pada pasien UCD. Namun, hemodialisis adalah satu-satunya cara yang efektif untuk cepat mengurangi tingkat sirkulasi amonia pada pasien UCD. Buphenyl ® adalah obat yang disetujui FDA oral untuk terapi tambahan kronis pada pasien hiperamonemia UCD. Suplementasi diet dengan arginin atau citrulline dapat meningkatkan tingkat produksi urea dalam UCDs tertentu.
kembali ke atas
Tabel UCDs
Gejala Defisiensi Enzim UCD / Komentar
Tipe I hiperamonemia, Carbamoylphosphate sintetase CPSD I dengan 24h 72h-setelah bayi lahir menjadi lesu, perlu rangsangan untuk memberi makan, muntah, meningkatkan lesu, hipotermia dan hiperventilasi, tanpa pengukuran kadar amonia serum dan bayi intervensi yang tepat akan mati: pengobatan dengan arginin yang mengaktifkan N-acetylglutamate sintetase
N-acetylglutamate Defisiensi sintetase N-acetylglutamate sintetase hiperamonemia parah, hiperamonemia ringan terkait dengan koma, asidosis, diare berulang, ataksia, hipoglikemia, hyperornithinemia: pengobatan termasuk administrasi glutamat karbamoil untuk mengaktifkan CPS saya
Tipe 2 hiperamonemia, OTCD transcarbamoylase Ornithine yang paling sering terjadi UCD, hanya terkait-X UCD, amonia dan asam amino dalam serum meningkat, peningkatan asam orotic serum karena sitosol carbamoylphosphate memasuki mitokondria dan dimasukkan ke dalam nukleotida pirimidin yang menyebabkan kelebihan produksi dan akibatnya kelebihan produk katabolik: obati dengan karbohidrat tinggi, diet rendah protein, detoksifikasi amonia dengan phenylacetate natrium atau sodium benzoate
Citrullinemia klasik, ASD sintetase hiperamonemia Argininosuccinate episodik, muntah, letargi, ataksia, kejang, koma akhirnya: obati dengan pemberian arginin untuk meningkatkan ekskresi citrulline, juga dengan sodium benzoate untuk detoksifikasi amonia
Aciduria Argininosuccinic, ALD Argininosuccinate liase (argininosuccinase) gejala episodik mirip dengan citrullinemia klasik, plasma meningkat dan cairan otak tulang belakang argininosuccinate: obati dengan natrium benzoat arginin dan
Hyperargininemia, AD arginase langka UCD, quadriplegia spastik progresif dan keterbelakangan amonia, mental dan arginin yang tinggi dalam cairan tulang belakang otak dan serum, arginin, lisin dan ornitin tinggi dalam urin: pengobatan termasuk diet asam amino esensial termasuk arginin, diet rendah protein
kembali ke atas
Neurotoksisitas Terkait dengan Amonia
Sebelumnya tercatat bahwa amonia neurotoksik. Kerusakan otak yang ditandai terlihat dalam kasus-kasus kegagalan untuk membuat urea melalui siklus urea atau untuk menghilangkan urea melalui ginjal. Hasil dari salah satu dari peristiwa ini adalah penumpukan tingkat sirkulasi ion amonium. Selain efeknya terhadap pH darah, amonia mudah melintasi penghalang darah otak dan di otak diubah menjadi glutamat dehidrogenase melalui glutamat, depleting otak α-KG. Sebagai α-KG habis, oksaloasetat jatuh Sejalan, dan aktivitas siklus TCA akhirnya datang untuk berhenti. Dengan tidak adanya fosforilasi oksidatif dan aktivitas aerobik siklus TCA, kerusakan sel dapat diperbaiki dan kematian sel saraf terjadi.
Selain itu, glutamat meningkat mengarah pada pembentukan glutamin. Ini menghabiskannya toko glutamat yang dibutuhkan dalam jaringan saraf karena glutamat adalah baik neurotransmitter dan prekursor untuk sintesis γ-aminobutyrate: GABA, neurotransmiter lain. Oleh karena itu, penurunan glutamat otak mempengaruhi produksi energi serta neurotransmisi.
Konsekuensi tak diinginkan tambahan adalah akibat dari peningkatan konsentrasi glutamin saraf. Cell volume (astrosit) glial dikendalikan oleh metabolisme intraseluler osmolyte organik. Para osmolyte organik glutamin. Sebagai tingkat glutamin di otak meningkat volume cairan dalam sel glial meningkat mengakibatkan edema serebral yang terlihat pada bayi dengan hiperamonemia disebabkan oleh cacat siklus urea.
Manusia benar-benar tergantung pada organisme lain untuk mengubah nitrogen
atmosfer ke dalam bentuk yang tersedia bagi tubuh. Fiksasi nitrogen dilakukan
oleh nitrogenases bakteri membentuk nitrogen berkurang, NH4 + yang kemudian
dapat digunakan oleh semua organisme untuk membentuk asam amino.
Sekilas aliran nitrogen dalam biosfer. Nitrogen, nitrit dan nitrat yang ditindaklanjuti oleh bakteri (fiksasi nitrogen) dan tanaman dan kami mengasimilasi senyawa sebagai protein dalam makanan kita. Amonia penggabungan pada hewan terjadi melalui tindakan dehidrogenase glutamat dan glutamin sintase. Glutamat memainkan peran sentral dalam aliran nitrogen mamalia, melayani baik sebagai donor dan akseptor nitrogen nitrogen.
Mengurangi nitrogen memasuki tubuh manusia sebagai makanan asam amino bebas, protein, dan amonia yang dihasilkan oleh bakteri saluran usus. Sepasang enzim utama, dehidrogenase glutamat dan glutamin synthatase, ditemukan di semua organisme dan efek konversi amonia menjadi asam amino glutamat dan glutamin, masing-masing. Kelompok amino dan amida dari 2 zat ini secara bebas ditransfer ke kerangka karbon lain dengan reaksi transaminasi dan transamidation.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Siklus glukosa-alanin digunakan terutama sebagai mekanisme untuk otot rangka untuk menghilangkan nitrogen sementara pengisian pasokan energi. Oksidasi glukosa menghasilkan piruvat yang dapat menjalani transaminasi untuk alanin. Reaksi ini dikatalisis oleh alanin transaminase, ALT. Selain itu, selama periode puasa, protein otot rangka adalah terdegradasi untuk nilai energi dari karbon asam amino dan alanin adalah asam amino utama dalam protein. Alanin kemudian memasuki aliran darah dan diangkut ke hati. Dalam hati alanin dikonversi kembali ke piruvat yang kemudian menjadi sumber atom karbon untuk glukoneogenesis. Glukosa yang baru terbentuk kemudian dapat masuk ke darah untuk pengiriman kembali ke otot. Gugus amino diangkut dari otot ke hati dalam bentuk alanin diubah menjadi urea dalam siklus urea dan diekskresikan.
Glutamat dehidrogenase memanfaatkan baik kofaktor nikotinamida nukleotida; NAD + dalam arah nitrogen pembebasan dan NADP + untuk dimasukkan nitrogen. Pada reaksi ke depan seperti yang ditunjukkan di atas glutamat dehidrogenase penting dalam mengkonversi amonia bebas dan α-KG untuk glutamat, membentuk salah satu dari 20 asam amino yang dibutuhkan untuk sintesis protein. Namun, harus diakui bahwa reaksi reverse proses anapleurotic kunci menghubungkan metabolisme asam amino dengan aktivitas siklus TCA. Dalam reaksi balik, glutamat dehidrogenase menyediakan sumber karbon teroksidasi digunakan untuk produksi energi serta sebagai pembawa elektron berkurang, NADH. Seperti yang diharapkan untuk enzim titik cabang dengan link penting untuk metabolisme energi, glutamat dehidrogenase diatur oleh muatan energi sel. ATP dan GTP adalah efektor alosterik positif dari pembentukan glutamat, sedangkan ADP dan GDP efektor alosterik positif dari reaksi balik. Jadi, ketika tingkat ATP tinggi, konversi glutamat untuk α-KG dan lainnya intermediet siklus TCA terbatas, ketika biaya energi sel rendah, glutamat dikonversi menjadi amonia dan teroksidasi intermediet siklus TCA. Glutamat juga donor amino utama untuk asam amino dalam reaksi transaminasi lain berikutnya. Peran ganda dari glutamat dalam keseimbangan nitrogen membuat gateway antara amonia bebas dan gugus amino dari asam amino yang paling.
Reaksi glutamin sintetase juga penting dalam beberapa hal. Pertama menghasilkan glutamin, salah satu dari 20 asam amino utama. Kedua, pada hewan, glutamin adalah asam amino utama yang ditemukan dalam sistem peredaran darah. Perannya ada untuk membawa amonia ke dan dari berbagai jaringan, tetapi terutama dari jaringan perifer ke ginjal, di mana nitrogen amida dihidrolisis oleh enzim glutaminase (reaksi bawah), proses ini melahirkan kembali ion amonium glutamat dan bebas, yang diekskresikan dalam urin.
Reaksi dikatalisis oleh glutaminase
Perhatikan bahwa, dalam fungsi ini, amonia yang timbul pada jaringan perifer dilakukan dalam bentuk non-terionisasi yang memiliki sifat tidak ada neurotoksik atau alkalosis menghasilkan amonia bebas.
Hati berisi sintetase dan glutamin glutaminase tetapi enzim terlokalisasi di segmen seluler yang berbeda. Hal ini memastikan bahwa hati bukanlah produsen maupun konsumen bersih glutamin. Perbedaan di lokasi seluler dari dua enzim memungkinkan hati untuk mengais-ngais amonia yang belum dimasukkan ke dalam urea. Enzim-enzim siklus urea berada di sel yang sama seperti mereka yang mengandung glutaminase. Hasil dari distribusi diferensial dari kedua enzim hepatik memungkinkan untuk mengontrol penggabungan amonia menjadi urea atau glutamin baik, yang terakhir menyebabkan ekskresi amonia oleh ginjal.
Bila terjadi asidosis tubuh akan mengalihkan lebih glutamin dari hati ke ginjal. Hal ini memungkinkan untuk konservasi ion bikarbonat sejak penggabungan amonia menjadi urea membutuhkan bikarbonat (lihat di bawah). Ketika glutamin memasuki ginjal, glutaminase rilis satu mol amonia glutamat dehidrogenase menghasilkan dan kemudian glutamat rilis lain mol amonia menghasilkan α-KG. Amonia akan mengionisasi ke ion amonium (NH4 +) yang diekskresikan. Efek bersih adalah pengurangan konsentrasi ion hidrogen, [H +], dan dengan demikian peningkatan pH (lihat juga Ginjal dan keseimbangan asam-basa).
kembali ke atas
Saluran Pencernaan Nitrogen
Sementara glutamin, glutamat, dan sisanya asam-asam amino nonesensial dapat dibuat oleh hewan, sebagian besar asam amino yang ditemukan dalam jaringan manusia tentu berasal dari sumber makanan (sekitar 400g protein per hari). Pencernaan protein dimulai di perut, di mana proenzyme disebut pepsinogen dilepaskan, autocatalytically dikonversi ke Pepsin A, dan digunakan untuk langkah pertama proteolisis. Namun, kebanyakan proteolisis terjadi di duodenum sebagai konsekuensi dari aktivitas enzim yang disekresi oleh pankreas. Semua protease serin dan peptidases seng sekresi pankreas diproduksi dalam bentuk proenzymes masing-masing. Protease ini keduanya endopeptidase dan exopeptidase, dan tindakan gabungan mereka dalam usus menyebabkan produksi asam amino, dipeptides, dan tripeptides, yang semuanya diambil oleh enterosit dari dinding mukosa.
Sebuah jalur peraturan berputar mengarah ke sekresi proenzymes ke dalam usus dipicu oleh penampilan makanan dalam lumen usus. Khusus sel endokrin mukosa rahasia peptida hormon cholecystokinin (CCK) dan secretin ke dalam sistem peredaran darah. Bersama-sama, CCK dan secretin menyebabkan kontraksi kandung empedu dan sekresi eksokrin dari cairan bikarbonat-kaya, alkali, mengandung protease proenzymes dari pankreas ke usus. Peran, kedua parakrin CCK adalah untuk merangsang sel-sel usus yang berdekatan untuk mengeluarkan enteropeptidase, protease yang memotong tripsinogen untuk menghasilkan tripsin. Tripsin juga mengaktifkan tripsinogen serta semua proenzymes lain dalam sekresi pankreas, memproduksi protease aktif dan menghidrolisis polipeptida peptidases bahwa diet.
Selanjutnya terhadap hidrolisis luminal, peptida kecil dan asam amino ditransfer melalui enterosit ke sirkulasi porta oleh difusi, difusi difasilitasi, atau transpor aktif. Sejumlah Na +-tergantung sistem transportasi asam amino dengan kekhususan asam amino yang saling tumpang tindih telah dijelaskan. Dalam sistem transportasi, Na + dan asam amino pada konsentrasi tinggi luminal adalah co-diangkut ke gradien konsentrasi mereka ke bagian dalam sel. ATP-dependent Na + / K + bursa pompa Na + akumulasi + K ekstraseluler, mengurangi tingkat intraseluler Na + dan mempertahankan Na konsentrasi tinggi ekstraseluler (tinggi dalam lumen usus, rendah di enterosit) + diperlukan untuk mendorong proses transportasi.
Transportasi mekanisme alam ini di mana-mana dalam tubuh. Peptida kecil yang dikumpulkan oleh sebuah proton (H +) proses transportasi didorong dan dihidrolisa dengan peptidases intraseluler. Asam amino dalam sistem peredaran darah dan dalam cairan ekstraseluler yang diangkut ke sel-sel tubuh dengan setidaknya 7 yang berbeda memerlukan sistem ATP-transpor aktif dengan tumpang tindih kekhasan asam amino.
Hartnup gangguan adalah gangguan resesif autosomal dari transportasi asam amino netral yang mempengaruhi tubulus ginjal dan usus kecil. Hal ini diyakini bahwa cacat terletak pada sistem transportasi tertentu yang bertanggung jawab untuk transportasi asam amino netral melintasi membran sikat perbatasan epitel ginjal dan usus. Kekurangan dalam keluarga pembawa zat terlarut 6 (transporter neurotransmitter), anggota 19 gen (simbol SLC6A19) berhubungan dengan gangguan Hartnup. Protein yang dikode juga disebut sebagai sistem B (0) netral asam amino transporter 1 [B (0) AT1] Protein fitur diagnostik karakteristik dari gangguan Hartnup adalah hyperaminoaciduria netral dramatis. Selain itu, individu mengekskresikan senyawa indolic yang berasal dari degradasi triptofan bakteri tidak diserap. Penyerapan usus berkurang dan meningkatkan hilangnya ginjal timbal triptofan ke berkurangnya ketersediaan triptofan untuk niacin dan biosintesis nikotinamida nukleotida. Sebagai akibatnya mempengaruhi individu sering menunjukkan pellegra-seperti ruam
Banyak senyawa nitrogen lainnya ditemukan dalam usus. Kebanyakan adalah produk degradasi protein bakteri. Beberapa kuat farmakologis (vasopressor) efek.
Produk Kegiatan bakteri usus
Substrat Produk
Vasopressor Amin Lainnya
Lysine Cadaverene
Arginin Agmatine
Tirosin Tyramine
Ornithine putresin
Histamin histidin
Indole triptofan dan skatole
Semua asam amino NH4 +
Prokariota seperti E. coli dapat membuat kerangka karbon dari semua 20 asam amino dan transaminate kerangka karbon mereka dengan nitrogen dari glutamin atau glutamat untuk menyelesaikan struktur asam amino. Manusia tidak dapat mensintesis rantai karbon bercabang ditemukan dalam rantai cabang asam amino atau sistem cincin yang ditemukan di fenilalanin dan asam amino aromatik dan tidak dapat kami memasukkan ke dalam struktur kovalen belerang terikat. Oleh karena itu, 10 yang disebut asam amino esensial (lihat Tabel di bawah) harus dipasok dari makanan. Namun demikian, harus diakui bahwa, tergantung pada komposisi dari makanan dan kondisi fisiologis individu, satu atau lain dari non-esensial asam amino juga dapat menjadi komponen makanan yang diperlukan. Sebagai contoh, arginin hanya biasanya dianggap bersifat asam amino esensial selama perkembangan anak usia dini karena cukup untuk kebutuhan orang dewasa yang dibuat oleh siklus urea.
Untuk mengambil berbagai jenis contoh, sistein dan tirosin yang dianggap non-esensial tetapi terbentuk dari asam amino esensial metionin dan fenilalanin, masing-masing. Jika sistein yang cukup dan tirosin yang hadir dalam makanan, persyaratan untuk metionin dan fenilalanin yang nyata berkurang, sebaliknya, jika metionin dan fenilalanin yang hadir hanya dalam jumlah terbatas, sistein dan tirosin dapat menjadi komponen makanan yang penting. Akhirnya, harus diakui bahwa jika α-keto asam sesuai dengan kerangka karbon dari asam amino esensial diberikan dalam makanan, aminotransferase dalam tubuh akan mengkonversi asam keto menjadi asam amino masing-masing, sebagian besar memasok kebutuhan dasar.
Tidak seperti lemak dan karbohidrat, nitrogen tidak memiliki depot penyimpanan yang ditunjuk dalam tubuh. Sejak paruh banyak protein pendek (di urutan jam), jumlah makanan tidak mencukupi bahkan satu asam amino dengan cepat dapat membatasi sintesis dan menurunkan kadar protein tubuh penting banyak. Hasil sintesis terbatas dan tingkat normal dari degradasi protein adalah keseimbangan asupan nitrogen dan ekskresi nitrogen cepat dan secara signifikan berubah. Normal, orang dewasa yang sehat umumnya dalam keseimbangan nitrogen, dengan asupan dan ekskresi yang sangat baik cocok. Pertumbuhan anak-anak muda, dewasa sembuh dari penyakit utama, dan wanita hamil sering dalam keseimbangan nitrogen positif. Asupan nitrogen melebihi kerugian mereka sebagai hasil sintesis protein bersih. Ketika lebih banyak nitrogen diekskresikan daripada yang dimasukkan ke dalam tubuh, seorang individu dalam keseimbangan nitrogen negatif. Kurangnya jumlah bahkan satu asam amino esensial cukup untuk mengubah seseorang dinyatakan normal menjadi satu dengan keseimbangan nitrogen negatif.
Nilai biologis protein diet adalah terkait dengan sejauh mana mereka menyediakan semua asam amino yang diperlukan. Protein yang berasal dari hewan umumnya memiliki nilai biologis tinggi; protein nabati memiliki berbagai nilai dari hampir tidak ada sampai cukup tinggi. Secara umum, protein tanaman kekurangan lisin, metionin, dan triptofan dan jauh lebih sedikit terkonsentrasi dan kurang mudah dicerna daripada protein hewani. Tidak adanya lisin di kelas rendah protein sereal, digunakan sebagai andalan makanan di banyak negara-negara terbelakang, menyebabkan ketidakmampuan untuk mensintesis protein (karena hilang asam amino esensial) dan akhirnya ke sindrom yang dikenal sebagai kwashiorkor, umum di kalangan anak-anak dalam negara.
kembali ke atas
Penting vs tidak penting Asam Amino
Penting tidak penting
Arginin alanin *
Asparagin histidin
Aspartate isoleucine
Leusin sistein
Glutamat Lysine
Glutamin Metionin *
Glycine Fenilalanin *
Prolin treonin
Serin Tyrptophan
Tirosin valine
* Asam amino arginin, metionin dan fenilalanin dianggap penting untuk alasan yang tidak secara langsung berhubungan dengan kurangnya sintesis. Arginine adalah disintesis oleh sel-sel mamalia tetapi pada tingkat yang tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan tubuh dan sebagian yang disintesis dibelah untuk membentuk urea. Metionin diperlukan dalam jumlah besar untuk menghasilkan sistein asam amino jika yang terakhir ini tidak cukup tersedia dalam makanan. Demikian pula, phenyalanine dibutuhkan dalam jumlah yang besar untuk membentuk tirosin jika yang terakhir tidak cukup tersedia dalam makanan.
kembali ke atas
Penghapusan Nitrogen dari Asam Amino
Reaksi dominan yang terlibat dalam menghilangkan nitrogen asam amino dari tubuh dikenal sebagai transaminations (melihat reaksi umum di atas). Kelas ini saluran reaksi nitrogen dari semua asam amino bebas ke dalam sejumlah kecil senyawa, kemudian, baik mereka deaminasi oksidatif, memproduksi amonia, atau kelompok amina mereka dikonversi menjadi urea oleh siklus urea. Transaminations melibatkan memindahkan gugus α-amino dari asam α-amino donor untuk keto karbon dari asam α-keto akseptor. Reaksi-reaksi reversibel dikatalisis oleh sekelompok enzim intraseluler dikenal sebagai aminotransferase, yang umumnya menggunakan fosfat piridoksal kovalen terikat sebagai kofaktor suatu. Namun, beberapa aminotransferase mempekerjakan piruvat sebagai kofaktor suatu.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Karena partisipasi α-KG di transaminations banyak, glutamat adalah suatu perantara penting dalam eliminasi nitrogen maupun di jalur anabolik. Glutamat, dibentuk dalam rangka eliminasi nitrogen, deaminasi oksidatif baik oleh amonia membentuk glutamat dehidrogenase hati, atau dikonversi ke glutamin sintase glutamin oleh dan diangkut ke sel-sel tubulus ginjal. Ada glutamin yang berurutan deamidated oleh glutaminase dan deaminasi oleh dehidrogenase ginjal glutamat.
Amonia diproduksi dalam dua reaksi yang terakhir ini diekskresikan sebagai NH4 + dalam urin, di mana ia membantu menjaga pH urin dalam rentang normal pH4 untuk pH8. Produksi amonia dengan luas glutamat dehidrogenase jaringan atau hati perifer tidak layak karena efek sangat beracun sirkulasi amonia. Normal konsentrasi amonium serum pada kisaran 20-40μM, dan peningkatan sirkulasi amonia menjadi sekitar 400μM alkalosis penyebab dan neurotoksisitas.
A, akhir terapi asam amino yang berguna yang berhubungan dengan reaksi adalah asam aspartat amidation untuk menghasilkan asparagin. Asparagin sintase enzim mengkatalisis reaksi ATP yang membutuhkan transamidation ditunjukkan di bawah ini:
Reaksi dikatalisis oleh asparagin sintetase
Kebanyakan sel melakukan reaksi ini cukup baik untuk menghasilkan semua asparagin yang mereka butuhkan. Namun, beberapa sel-sel leukemia memerlukan asparagin eksogen, yang mereka peroleh dari plasma. Kemoterapi menggunakan enzim asparaginase mengambil keuntungan dari properti sel leukemia dengan hidrolisis asparagin serum untuk amonia dan asam aspartat, sehingga mencabut sel neoplastik dari asparagin yang sangat penting bagi pertumbuhan yang cepat karakteristik mereka.
Dalam peroksisom jaringan mamalia, terutama hati, ada jalur enzimatik ringan untuk menghilangkan gugus amino dari asam amino. L-amino oksidase asam FMN-terkait dan memiliki spesifisitas yang luas untuk asam L-amino.
Sejumlah zat, termasuk oksigen, dapat bertindak sebagai akseptor elektron dari flavoproteins. Jika oksigen akseptor produk adalah hidrogen peroksida, yang kemudian dengan cepat terdegradasi oleh catalases ditemukan dalam hati dan jaringan lain.
Hilang atau rusak dari peroksisom biogenesis atau L-amino oksidase asam menyebabkan hyperaminoacidemia umum dan hyperaminoaciduria, umumnya menyebabkan neurotoksisitas dan kematian dini.
kembali ke atas
Siklus Urea
Sebelumnya tercatat bahwa glutaminase ginjal bertanggung jawab untuk mengkonversi glutamin kelebihan dari hati ke amonium urin. Namun, sekitar 80% dari nitrogen diekskresikan dalam bentuk urea yang juga sebagian besar dibuat di hati, dalam serangkaian reaksi yang didistribusikan antara matriks mitokondria dan sitosol. Rangkaian reaksi yang membentuk urea dikenal sebagai Siklus Urea atau Siklus Krebs-Henseleit.
Reaksi siklus urea
Diagram siklus urea. Reaksi dari siklus urea yang terjadi dalam mitokondria yang terkandung dalam persegi panjang merah. Semua enzim dalam warna merah, CPS-I fosfat sintetase-aku karbamoil, OTC transcarbamoylase ornithine. Klik pada nama enzim untuk pergi ke halaman deskriptif dari gangguan siklus urea disebabkan oleh kekurangan dalam enzim tertentu.
Fitur penting dari reaksi siklus urea dan regulasi metabolisme mereka adalah sebagai berikut: Arginine dari makanan atau dari pemecahan protein yang dibelah oleh enzim arginase sitosol, urea dan ornitin menghasilkan. Dalam reaksi berikutnya dari siklus urea residu urea baru dibangun pada ornitin, arginin regenerasi dan mengabadikan siklus.
Ornithine timbul di sitosol diangkut ke matriks mitokondria, di mana ornithine transcabamoylase mengkatalisis kondensasi ornithine dengan fosfat karbamoil, memproduksi citrulline. Energi untuk reaksi disediakan oleh anhidrida energi tinggi karbamoil fosfat. Produk, citrulline, kemudian diangkut ke sitosol, di mana reaksi sisa siklus berlangsung.
Sintesis dari citrulline memerlukan aktivasi terlebih dahulu dari karbon dan nitrogen sebagai karbamoil fosfat (CP). Langkah aktivasi membutuhkan 2 ATP dan setara enzim matriks mitokondria karbamoil fosfat sintetase-I (CPS-I). Ada dua sintetase CP: enzim mitokondria, CPS-aku, yang membentuk CP ditakdirkan untuk dimasukkan dalam siklus urea, dan CP sitosolik synthatase (CPS-II), yang terlibat dalam biosintesis nukleotida pirimidin. CPS-I positif diatur oleh acetylglutamate N-efektor alosterik, sedangkan enzim sitosol adalah acetylglutamate independen.
Dalam reaksi 2-langkah, dikatalisasi oleh sintetase argininosuccinate sitosolik, citrulline dan aspartat dikondensasikan untuk membentuk argininosuccinate. Reaksi ini melibatkan penambahan AMP (dari ATP) ke karbonil amido dari citrulline, membentuk perantara diaktifkan pada permukaan enzim (AMP-citrulline), dan penambahan selanjutnya aspartat untuk membentuk argininosuccinate.
Arginin dan fumarat yang dihasilkan dari argininosuccinate oleh liase argininosuccinate enzim sitosol (juga disebut argininosuccinase). Pada langkah terakhir dari siklus urea arginase memotong dari arginin, ornitin sitosolik regenerasi, yang dapat diangkut ke mitokondria matriks untuk putaran lain sintesis urea. Para fumarat, yang dihasilkan melalui tindakan arginiosuccinate liase, yang dikonversi ke aspartat untuk digunakan dalam reaksi sintetase argininosuccinate. Ini terjadi melalui tindakan versi sitosolik enzim siklus TCA, fumarase (yang menghasilkan malat) dan dehidrogenase malat (yang menghasilkan oksaloasetat). Oksaloasetat ini kemudian transaminated untuk aspartat oleh AST.
Dimulai dan diakhiri dengan ornitin, reaksi siklus mengkonsumsi 3 setara ATP dan total 4 fosfat energi tinggi nukleotida. Urea adalah senyawa hanya baru yang dihasilkan oleh siklus; semua intermediet lain dan reaktan didaur ulang. Energi yang dikonsumsi dalam produksi urea lebih dari ditemukan oleh pelepasan energi yang terbentuk selama sintesis dari intermediet siklus urea. Amonia yang dilepaskan selama reaksi glutamat dehidrogenase digabungkan untuk pembentukan NADH. Selain itu, ketika fumarat diubah kembali menjadi aspartat, malat dehidrogenase reaksi digunakan untuk mengkonversi oksaloasetat malat untuk menghasilkan satu mol NADH. Kedua mol NADH, dengan demikian, teroksidasi dalam mitokondria menghasilkan 6 mol ATP.
kembali ke atas
Peraturan Siklus Urea
Siklus urea beroperasi hanya untuk menghilangkan kelebihan nitrogen. Pada diet protein tinggi kerangka karbon asam amino dioksidasi untuk energi atau disimpan sebagai lemak dan glikogen, tetapi nitrogen amino harus diekskresikan. Untuk memfasilitasi proses ini, enzim siklus urea dikendalikan pada tingkat gen. Dengan perubahan jangka panjang dalam kuantitas protein diet, perubahan dari 20 kali lipat atau lebih dalam konsentrasi enzim siklus yang diamati. Ketika protein diet meningkat secara signifikan, konsentrasi enzim meningkat. Pada kembali ke diet seimbang, penurunan kadar enzim. Dalam kondisi kelaparan, tingkat enzim meningkat sebagai protein yang terdegradasi dan kerangka karbon asam amino digunakan untuk memberikan energi, sehingga meningkatkan jumlah nitrogen yang harus dibuang.
Jangka pendek regulasi siklus terjadi terutama pada CPS-I, yang relatif tidak aktif dalam ketiadaan yang aktivator alosterik N-acetylglutamate. Konsentrasi steady-state dari N-acetylglutamate diatur oleh konsentrasi dari komponen asetil-KoA dan glutamat dan arginin, yang merupakan efektor alosterik positif dari N-acetylglutamate sintetase.
Reaksi dikatalisis oleh N-acetylglutamate sintetase
kembali ke atas
Siklus urea Gangguan (UCDs)
Kurangnya lengkap dari salah satu dari enzim siklus urea akan mengakibatkan kematian segera setelah lahir. Namun, kekurangan di masing-masing enzim siklus urea, termasuk N-acetylglutamate sintase, telah diidentifikasi. Gangguan ini disebut sebagai gangguan siklus urea atau UCDs. Informasi lebih lanjut tentang UCDs individu dapat ditemukan di Kesalahan bawaan di halaman Metabolisme. Sebuah thread umum untuk UCDs paling hiperamonemia menyebabkan keracunan amonia dengan konsekuensi dijelaskan di bawah ini. Kimia darah juga akan menunjukkan peningkatan dalam glutamin. Selain hiperamonemia, UCDs semua yang hadir dengan ensefalopati dan alkalosis pernafasan. Presentasi yang paling dramatis dari gejala UCD terjadi pada neonatus antara 24 dan 48 jam setelah lahir. Menderita bayi menunjukkan gejala memburuk secara progresif akibat tingkat amonium tinggi. Kekurangan dalam arginase tidak mengarah ke hiperamonemia gejala separah atau biasa seperti pada UCDs lainnya. Kekurangan dalam sintetase carbamoylphosphate I (CPS I), ornithine transcarbamoylase, sintetase argininosuccinate dan liase argininosuccinate terdiri dari UCDs neonatal umum. Ketika membuat diagnosis UCD neonatal berdasarkan gejala yang muncul dan hiperamonemia diamati, adalah mungkin untuk membuat diagnosis diferensial sebagai mana dari empat kekurangan enzim adalah penyebabnya seperti yang ditunjukkan pada Gambar di bawah ini.
Flow diagram untuk diagnosis diferensial gangguan siklus urea
Skema untuk diagnosis diferensial (DDx) dari UCDs neonatal. Presentasi dari hiperamonemia antara 24 dan 48hrs setelah lahir (tetapi tidak sebelum 24 jam setelah kelahiran) kemungkinan akan menunjukkan UCD. Diagnosis ini dapat dikonfirmasi oleh adanya asidosis atau ketosis. Tes diagnostik pertama adalah uji untuk tingkat plasma citrulline. Tingkat yang cukup tinggi adalah indikasi kekurangan liase argininosuccinate (ALD) dan tingkat yang sangat tinggi menunjukkan defisiensi sintetase argininosuccinate (ASD). Jika tidak ada, atau jejak, citrulline terdeteksi maka analisis asam urin orotic dapat digunakan untuk membedakan antara CPS Saya defisiensi (CPSD) dan OTC defisiensi (OTCD).
Gejala klinis yang paling parah ketika UCD adalah pada tingkat fosfat sintetase karbamoil I (CPSI). Gejala biasanya timbul pada UCDs lahir dan mencakup, ataksia, kejang, kelesuan, makan yang buruk dan akhirnya koma dan kematian jika tidak diakui dan diperlakukan dengan baik. Bahkan, angka kematian adalah 100% untuk UCDs yang tersisa tidak terdiagnosis. Beberapa UCDs terwujud dengan akhir-onset seperti di masa dewasa. Dalam kasus ini, gejala hiperaktif, hepatomegali dan menghindari makanan protein tinggi.
Secara umum, pengobatan UCDs telah sebagai elemen umum pengurangan protein dalam diet, penghapusan dan penggantian amonia berlebih intermediet hilang dari siklus urea. Administrasi levulosa mengurangi amonia melalui aksinya dari acidifying usus besar. Bakteri memetabolisme levulosa untuk produk sampingan asam yang kemudian mempromosikan ekskresi amonia dalam feses sebagai ion amonium, NH4 +. Antibiotik dapat diberikan untuk membunuh bakteri usus penghasil amonia. Sodium benzoate dan phenylacetate natrium dapat diberikan kepada kovalen mengikat glisin (membentuk adanya kenaikan hippurate) dan glutamin (phenylacetylglutamine membentuk), masing-masing. Senyawa ini yang terakhir, yang mengandung nitrogen amonia, diekskresikan dalam tinja. Ammunol ® adalah solusi yang disetujui FDA intravena sodium benzoate 10% dan 10% natrium phenylacetate digunakan dalam pengobatan dari hiperamonemia akut pada pasien UCD. Namun, hemodialisis adalah satu-satunya cara yang efektif untuk cepat mengurangi tingkat sirkulasi amonia pada pasien UCD. Buphenyl ® adalah obat yang disetujui FDA oral untuk terapi tambahan kronis pada pasien hiperamonemia UCD. Suplementasi diet dengan arginin atau citrulline dapat meningkatkan tingkat produksi urea dalam UCDs tertentu.
kembali ke atas
Tabel UCDs
Gejala Defisiensi Enzim UCD / Komentar
Tipe I hiperamonemia, Carbamoylphosphate sintetase CPSD I dengan 24h 72h-setelah bayi lahir menjadi lesu, perlu rangsangan untuk memberi makan, muntah, meningkatkan lesu, hipotermia dan hiperventilasi, tanpa pengukuran kadar amonia serum dan bayi intervensi yang tepat akan mati: pengobatan dengan arginin yang mengaktifkan N-acetylglutamate sintetase
N-acetylglutamate Defisiensi sintetase N-acetylglutamate sintetase hiperamonemia parah, hiperamonemia ringan terkait dengan koma, asidosis, diare berulang, ataksia, hipoglikemia, hyperornithinemia: pengobatan termasuk administrasi glutamat karbamoil untuk mengaktifkan CPS saya
Tipe 2 hiperamonemia, OTCD transcarbamoylase Ornithine yang paling sering terjadi UCD, hanya terkait-X UCD, amonia dan asam amino dalam serum meningkat, peningkatan asam orotic serum karena sitosol carbamoylphosphate memasuki mitokondria dan dimasukkan ke dalam nukleotida pirimidin yang menyebabkan kelebihan produksi dan akibatnya kelebihan produk katabolik: obati dengan karbohidrat tinggi, diet rendah protein, detoksifikasi amonia dengan phenylacetate natrium atau sodium benzoate
Citrullinemia klasik, ASD sintetase hiperamonemia Argininosuccinate episodik, muntah, letargi, ataksia, kejang, koma akhirnya: obati dengan pemberian arginin untuk meningkatkan ekskresi citrulline, juga dengan sodium benzoate untuk detoksifikasi amonia
Aciduria Argininosuccinic, ALD Argininosuccinate liase (argininosuccinase) gejala episodik mirip dengan citrullinemia klasik, plasma meningkat dan cairan otak tulang belakang argininosuccinate: obati dengan natrium benzoat arginin dan
Hyperargininemia, AD arginase langka UCD, quadriplegia spastik progresif dan keterbelakangan amonia, mental dan arginin yang tinggi dalam cairan tulang belakang otak dan serum, arginin, lisin dan ornitin tinggi dalam urin: pengobatan termasuk diet asam amino esensial termasuk arginin, diet rendah protein
kembali ke atas
Neurotoksisitas Terkait dengan Amonia
Sebelumnya tercatat bahwa amonia neurotoksik. Kerusakan otak yang ditandai terlihat dalam kasus-kasus kegagalan untuk membuat urea melalui siklus urea atau untuk menghilangkan urea melalui ginjal. Hasil dari salah satu dari peristiwa ini adalah penumpukan tingkat sirkulasi ion amonium. Selain efeknya terhadap pH darah, amonia mudah melintasi penghalang darah otak dan di otak diubah menjadi glutamat dehidrogenase melalui glutamat, depleting otak α-KG. Sebagai α-KG habis, oksaloasetat jatuh Sejalan, dan aktivitas siklus TCA akhirnya datang untuk berhenti. Dengan tidak adanya fosforilasi oksidatif dan aktivitas aerobik siklus TCA, kerusakan sel dapat diperbaiki dan kematian sel saraf terjadi.
Selain itu, glutamat meningkat mengarah pada pembentukan glutamin. Ini menghabiskannya toko glutamat yang dibutuhkan dalam jaringan saraf karena glutamat adalah baik neurotransmitter dan prekursor untuk sintesis γ-aminobutyrate: GABA, neurotransmiter lain. Oleh karena itu, penurunan glutamat otak mempengaruhi produksi energi serta neurotransmisi.
Konsekuensi tak diinginkan tambahan adalah akibat dari peningkatan konsentrasi glutamin saraf. Cell volume (astrosit) glial dikendalikan oleh metabolisme intraseluler osmolyte organik. Para osmolyte organik glutamin. Sebagai tingkat glutamin di otak meningkat volume cairan dalam sel glial meningkat mengakibatkan edema serebral yang terlihat pada bayi dengan hiperamonemia disebabkan oleh cacat siklus urea.
Sekilas aliran nitrogen dalam biosfer. Nitrogen, nitrit dan nitrat yang ditindaklanjuti oleh bakteri (fiksasi nitrogen) dan tanaman dan kami mengasimilasi senyawa sebagai protein dalam makanan kita. Amonia penggabungan pada hewan terjadi melalui tindakan dehidrogenase glutamat dan glutamin sintase. Glutamat memainkan peran sentral dalam aliran nitrogen mamalia, melayani baik sebagai donor dan akseptor nitrogen nitrogen.
Mengurangi nitrogen memasuki tubuh manusia sebagai makanan asam amino bebas, protein, dan amonia yang dihasilkan oleh bakteri saluran usus. Sepasang enzim utama, dehidrogenase glutamat dan glutamin synthatase, ditemukan di semua organisme dan efek konversi amonia menjadi asam amino glutamat dan glutamin, masing-masing. Kelompok amino dan amida dari 2 zat ini secara bebas ditransfer ke kerangka karbon lain dengan reaksi transaminasi dan transamidation.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Siklus glukosa-alanin digunakan terutama sebagai mekanisme untuk otot rangka untuk menghilangkan nitrogen sementara pengisian pasokan energi. Oksidasi glukosa menghasilkan piruvat yang dapat menjalani transaminasi untuk alanin. Reaksi ini dikatalisis oleh alanin transaminase, ALT. Selain itu, selama periode puasa, protein otot rangka adalah terdegradasi untuk nilai energi dari karbon asam amino dan alanin adalah asam amino utama dalam protein. Alanin kemudian memasuki aliran darah dan diangkut ke hati. Dalam hati alanin dikonversi kembali ke piruvat yang kemudian menjadi sumber atom karbon untuk glukoneogenesis. Glukosa yang baru terbentuk kemudian dapat masuk ke darah untuk pengiriman kembali ke otot. Gugus amino diangkut dari otot ke hati dalam bentuk alanin diubah menjadi urea dalam siklus urea dan diekskresikan.
Glutamat dehidrogenase memanfaatkan baik kofaktor nikotinamida nukleotida; NAD + dalam arah nitrogen pembebasan dan NADP + untuk dimasukkan nitrogen. Pada reaksi ke depan seperti yang ditunjukkan di atas glutamat dehidrogenase penting dalam mengkonversi amonia bebas dan α-KG untuk glutamat, membentuk salah satu dari 20 asam amino yang dibutuhkan untuk sintesis protein. Namun, harus diakui bahwa reaksi reverse proses anapleurotic kunci menghubungkan metabolisme asam amino dengan aktivitas siklus TCA. Dalam reaksi balik, glutamat dehidrogenase menyediakan sumber karbon teroksidasi digunakan untuk produksi energi serta sebagai pembawa elektron berkurang, NADH. Seperti yang diharapkan untuk enzim titik cabang dengan link penting untuk metabolisme energi, glutamat dehidrogenase diatur oleh muatan energi sel. ATP dan GTP adalah efektor alosterik positif dari pembentukan glutamat, sedangkan ADP dan GDP efektor alosterik positif dari reaksi balik. Jadi, ketika tingkat ATP tinggi, konversi glutamat untuk α-KG dan lainnya intermediet siklus TCA terbatas, ketika biaya energi sel rendah, glutamat dikonversi menjadi amonia dan teroksidasi intermediet siklus TCA. Glutamat juga donor amino utama untuk asam amino dalam reaksi transaminasi lain berikutnya. Peran ganda dari glutamat dalam keseimbangan nitrogen membuat gateway antara amonia bebas dan gugus amino dari asam amino yang paling.
Reaksi glutamin sintetase juga penting dalam beberapa hal. Pertama menghasilkan glutamin, salah satu dari 20 asam amino utama. Kedua, pada hewan, glutamin adalah asam amino utama yang ditemukan dalam sistem peredaran darah. Perannya ada untuk membawa amonia ke dan dari berbagai jaringan, tetapi terutama dari jaringan perifer ke ginjal, di mana nitrogen amida dihidrolisis oleh enzim glutaminase (reaksi bawah), proses ini melahirkan kembali ion amonium glutamat dan bebas, yang diekskresikan dalam urin.
Reaksi dikatalisis oleh glutaminase
Perhatikan bahwa, dalam fungsi ini, amonia yang timbul pada jaringan perifer dilakukan dalam bentuk non-terionisasi yang memiliki sifat tidak ada neurotoksik atau alkalosis menghasilkan amonia bebas.
Hati berisi sintetase dan glutamin glutaminase tetapi enzim terlokalisasi di segmen seluler yang berbeda. Hal ini memastikan bahwa hati bukanlah produsen maupun konsumen bersih glutamin. Perbedaan di lokasi seluler dari dua enzim memungkinkan hati untuk mengais-ngais amonia yang belum dimasukkan ke dalam urea. Enzim-enzim siklus urea berada di sel yang sama seperti mereka yang mengandung glutaminase. Hasil dari distribusi diferensial dari kedua enzim hepatik memungkinkan untuk mengontrol penggabungan amonia menjadi urea atau glutamin baik, yang terakhir menyebabkan ekskresi amonia oleh ginjal.
Bila terjadi asidosis tubuh akan mengalihkan lebih glutamin dari hati ke ginjal. Hal ini memungkinkan untuk konservasi ion bikarbonat sejak penggabungan amonia menjadi urea membutuhkan bikarbonat (lihat di bawah). Ketika glutamin memasuki ginjal, glutaminase rilis satu mol amonia glutamat dehidrogenase menghasilkan dan kemudian glutamat rilis lain mol amonia menghasilkan α-KG. Amonia akan mengionisasi ke ion amonium (NH4 +) yang diekskresikan. Efek bersih adalah pengurangan konsentrasi ion hidrogen, [H +], dan dengan demikian peningkatan pH (lihat juga Ginjal dan keseimbangan asam-basa).
kembali ke atas
Saluran Pencernaan Nitrogen
Sementara glutamin, glutamat, dan sisanya asam-asam amino nonesensial dapat dibuat oleh hewan, sebagian besar asam amino yang ditemukan dalam jaringan manusia tentu berasal dari sumber makanan (sekitar 400g protein per hari). Pencernaan protein dimulai di perut, di mana proenzyme disebut pepsinogen dilepaskan, autocatalytically dikonversi ke Pepsin A, dan digunakan untuk langkah pertama proteolisis. Namun, kebanyakan proteolisis terjadi di duodenum sebagai konsekuensi dari aktivitas enzim yang disekresi oleh pankreas. Semua protease serin dan peptidases seng sekresi pankreas diproduksi dalam bentuk proenzymes masing-masing. Protease ini keduanya endopeptidase dan exopeptidase, dan tindakan gabungan mereka dalam usus menyebabkan produksi asam amino, dipeptides, dan tripeptides, yang semuanya diambil oleh enterosit dari dinding mukosa.
Sebuah jalur peraturan berputar mengarah ke sekresi proenzymes ke dalam usus dipicu oleh penampilan makanan dalam lumen usus. Khusus sel endokrin mukosa rahasia peptida hormon cholecystokinin (CCK) dan secretin ke dalam sistem peredaran darah. Bersama-sama, CCK dan secretin menyebabkan kontraksi kandung empedu dan sekresi eksokrin dari cairan bikarbonat-kaya, alkali, mengandung protease proenzymes dari pankreas ke usus. Peran, kedua parakrin CCK adalah untuk merangsang sel-sel usus yang berdekatan untuk mengeluarkan enteropeptidase, protease yang memotong tripsinogen untuk menghasilkan tripsin. Tripsin juga mengaktifkan tripsinogen serta semua proenzymes lain dalam sekresi pankreas, memproduksi protease aktif dan menghidrolisis polipeptida peptidases bahwa diet.
Selanjutnya terhadap hidrolisis luminal, peptida kecil dan asam amino ditransfer melalui enterosit ke sirkulasi porta oleh difusi, difusi difasilitasi, atau transpor aktif. Sejumlah Na +-tergantung sistem transportasi asam amino dengan kekhususan asam amino yang saling tumpang tindih telah dijelaskan. Dalam sistem transportasi, Na + dan asam amino pada konsentrasi tinggi luminal adalah co-diangkut ke gradien konsentrasi mereka ke bagian dalam sel. ATP-dependent Na + / K + bursa pompa Na + akumulasi + K ekstraseluler, mengurangi tingkat intraseluler Na + dan mempertahankan Na konsentrasi tinggi ekstraseluler (tinggi dalam lumen usus, rendah di enterosit) + diperlukan untuk mendorong proses transportasi.
Transportasi mekanisme alam ini di mana-mana dalam tubuh. Peptida kecil yang dikumpulkan oleh sebuah proton (H +) proses transportasi didorong dan dihidrolisa dengan peptidases intraseluler. Asam amino dalam sistem peredaran darah dan dalam cairan ekstraseluler yang diangkut ke sel-sel tubuh dengan setidaknya 7 yang berbeda memerlukan sistem ATP-transpor aktif dengan tumpang tindih kekhasan asam amino.
Hartnup gangguan adalah gangguan resesif autosomal dari transportasi asam amino netral yang mempengaruhi tubulus ginjal dan usus kecil. Hal ini diyakini bahwa cacat terletak pada sistem transportasi tertentu yang bertanggung jawab untuk transportasi asam amino netral melintasi membran sikat perbatasan epitel ginjal dan usus. Kekurangan dalam keluarga pembawa zat terlarut 6 (transporter neurotransmitter), anggota 19 gen (simbol SLC6A19) berhubungan dengan gangguan Hartnup. Protein yang dikode juga disebut sebagai sistem B (0) netral asam amino transporter 1 [B (0) AT1] Protein fitur diagnostik karakteristik dari gangguan Hartnup adalah hyperaminoaciduria netral dramatis. Selain itu, individu mengekskresikan senyawa indolic yang berasal dari degradasi triptofan bakteri tidak diserap. Penyerapan usus berkurang dan meningkatkan hilangnya ginjal timbal triptofan ke berkurangnya ketersediaan triptofan untuk niacin dan biosintesis nikotinamida nukleotida. Sebagai akibatnya mempengaruhi individu sering menunjukkan pellegra-seperti ruam
Banyak senyawa nitrogen lainnya ditemukan dalam usus. Kebanyakan adalah produk degradasi protein bakteri. Beberapa kuat farmakologis (vasopressor) efek.
Produk Kegiatan bakteri usus
Substrat Produk
Vasopressor Amin Lainnya
Lysine Cadaverene
Arginin Agmatine
Tirosin Tyramine
Ornithine putresin
Histamin histidin
Indole triptofan dan skatole
Semua asam amino NH4 +
Prokariota seperti E. coli dapat membuat kerangka karbon dari semua 20 asam amino dan transaminate kerangka karbon mereka dengan nitrogen dari glutamin atau glutamat untuk menyelesaikan struktur asam amino. Manusia tidak dapat mensintesis rantai karbon bercabang ditemukan dalam rantai cabang asam amino atau sistem cincin yang ditemukan di fenilalanin dan asam amino aromatik dan tidak dapat kami memasukkan ke dalam struktur kovalen belerang terikat. Oleh karena itu, 10 yang disebut asam amino esensial (lihat Tabel di bawah) harus dipasok dari makanan. Namun demikian, harus diakui bahwa, tergantung pada komposisi dari makanan dan kondisi fisiologis individu, satu atau lain dari non-esensial asam amino juga dapat menjadi komponen makanan yang diperlukan. Sebagai contoh, arginin hanya biasanya dianggap bersifat asam amino esensial selama perkembangan anak usia dini karena cukup untuk kebutuhan orang dewasa yang dibuat oleh siklus urea.
Untuk mengambil berbagai jenis contoh, sistein dan tirosin yang dianggap non-esensial tetapi terbentuk dari asam amino esensial metionin dan fenilalanin, masing-masing. Jika sistein yang cukup dan tirosin yang hadir dalam makanan, persyaratan untuk metionin dan fenilalanin yang nyata berkurang, sebaliknya, jika metionin dan fenilalanin yang hadir hanya dalam jumlah terbatas, sistein dan tirosin dapat menjadi komponen makanan yang penting. Akhirnya, harus diakui bahwa jika α-keto asam sesuai dengan kerangka karbon dari asam amino esensial diberikan dalam makanan, aminotransferase dalam tubuh akan mengkonversi asam keto menjadi asam amino masing-masing, sebagian besar memasok kebutuhan dasar.
Tidak seperti lemak dan karbohidrat, nitrogen tidak memiliki depot penyimpanan yang ditunjuk dalam tubuh. Sejak paruh banyak protein pendek (di urutan jam), jumlah makanan tidak mencukupi bahkan satu asam amino dengan cepat dapat membatasi sintesis dan menurunkan kadar protein tubuh penting banyak. Hasil sintesis terbatas dan tingkat normal dari degradasi protein adalah keseimbangan asupan nitrogen dan ekskresi nitrogen cepat dan secara signifikan berubah. Normal, orang dewasa yang sehat umumnya dalam keseimbangan nitrogen, dengan asupan dan ekskresi yang sangat baik cocok. Pertumbuhan anak-anak muda, dewasa sembuh dari penyakit utama, dan wanita hamil sering dalam keseimbangan nitrogen positif. Asupan nitrogen melebihi kerugian mereka sebagai hasil sintesis protein bersih. Ketika lebih banyak nitrogen diekskresikan daripada yang dimasukkan ke dalam tubuh, seorang individu dalam keseimbangan nitrogen negatif. Kurangnya jumlah bahkan satu asam amino esensial cukup untuk mengubah seseorang dinyatakan normal menjadi satu dengan keseimbangan nitrogen negatif.
Nilai biologis protein diet adalah terkait dengan sejauh mana mereka menyediakan semua asam amino yang diperlukan. Protein yang berasal dari hewan umumnya memiliki nilai biologis tinggi; protein nabati memiliki berbagai nilai dari hampir tidak ada sampai cukup tinggi. Secara umum, protein tanaman kekurangan lisin, metionin, dan triptofan dan jauh lebih sedikit terkonsentrasi dan kurang mudah dicerna daripada protein hewani. Tidak adanya lisin di kelas rendah protein sereal, digunakan sebagai andalan makanan di banyak negara-negara terbelakang, menyebabkan ketidakmampuan untuk mensintesis protein (karena hilang asam amino esensial) dan akhirnya ke sindrom yang dikenal sebagai kwashiorkor, umum di kalangan anak-anak dalam negara.
kembali ke atas
Penting vs tidak penting Asam Amino
Penting tidak penting
Arginin alanin *
Asparagin histidin
Aspartate isoleucine
Leusin sistein
Glutamat Lysine
Glutamin Metionin *
Glycine Fenilalanin *
Prolin treonin
Serin Tyrptophan
Tirosin valine
* Asam amino arginin, metionin dan fenilalanin dianggap penting untuk alasan yang tidak secara langsung berhubungan dengan kurangnya sintesis. Arginine adalah disintesis oleh sel-sel mamalia tetapi pada tingkat yang tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan tubuh dan sebagian yang disintesis dibelah untuk membentuk urea. Metionin diperlukan dalam jumlah besar untuk menghasilkan sistein asam amino jika yang terakhir ini tidak cukup tersedia dalam makanan. Demikian pula, phenyalanine dibutuhkan dalam jumlah yang besar untuk membentuk tirosin jika yang terakhir tidak cukup tersedia dalam makanan.
kembali ke atas
Penghapusan Nitrogen dari Asam Amino
Reaksi dominan yang terlibat dalam menghilangkan nitrogen asam amino dari tubuh dikenal sebagai transaminations (melihat reaksi umum di atas). Kelas ini saluran reaksi nitrogen dari semua asam amino bebas ke dalam sejumlah kecil senyawa, kemudian, baik mereka deaminasi oksidatif, memproduksi amonia, atau kelompok amina mereka dikonversi menjadi urea oleh siklus urea. Transaminations melibatkan memindahkan gugus α-amino dari asam α-amino donor untuk keto karbon dari asam α-keto akseptor. Reaksi-reaksi reversibel dikatalisis oleh sekelompok enzim intraseluler dikenal sebagai aminotransferase, yang umumnya menggunakan fosfat piridoksal kovalen terikat sebagai kofaktor suatu. Namun, beberapa aminotransferase mempekerjakan piruvat sebagai kofaktor suatu.
Aminotransferases ada untuk semua asam amino lisin dan treonin kecuali. Senyawa yang paling umum terlibat sebagai sepasang donor / akseptor dalam reaksi transaminasi yang glutamat dan α-KG, yang berpartisipasi dalam reaksi dengan aminotransferase yang berbeda. Serum aminotransferase aspartat aminotransferase seperti, AST (juga disebut serum glutamat-oksaloasetat-aminotransferase, SGOT) dan alanin transaminase, ALT (juga disebut serum glutamat piruvat-aminotransferase (SGPT) telah digunakan sebagai penanda klinis kerusakan jaringan, dengan tingkat serum meningkat menunjukkan suatu tingkat peningkatan kerusakan (lihat halaman Kinetika Enzim untuk deskripsi penggunaan tingkat enzim dalam diagnosis). transaminase Alanin memiliki fungsi penting dalam pengiriman karbon dan nitrogen otot rangka (dalam bentuk alanin) ke hati. Pada otot rangka, piruvat adalah transaminated untuk alanin, sehingga affording rute tambahan transportasi nitrogen dari otot ke hati Dalam hati, alanin transaminase transfer amonia untuk α-KG dan melahirkan kembali piruvat.. piruvat kemudian dapat dialihkan ke glukoneogenesis. ini Proses ini disebut sebagai siklus glukosa-alanin (lihat di atas).
Karena partisipasi α-KG di transaminations banyak, glutamat adalah suatu perantara penting dalam eliminasi nitrogen maupun di jalur anabolik. Glutamat, dibentuk dalam rangka eliminasi nitrogen, deaminasi oksidatif baik oleh amonia membentuk glutamat dehidrogenase hati, atau dikonversi ke glutamin sintase glutamin oleh dan diangkut ke sel-sel tubulus ginjal. Ada glutamin yang berurutan deamidated oleh glutaminase dan deaminasi oleh dehidrogenase ginjal glutamat.
Amonia diproduksi dalam dua reaksi yang terakhir ini diekskresikan sebagai NH4 + dalam urin, di mana ia membantu menjaga pH urin dalam rentang normal pH4 untuk pH8. Produksi amonia dengan luas glutamat dehidrogenase jaringan atau hati perifer tidak layak karena efek sangat beracun sirkulasi amonia. Normal konsentrasi amonium serum pada kisaran 20-40μM, dan peningkatan sirkulasi amonia menjadi sekitar 400μM alkalosis penyebab dan neurotoksisitas.
A, akhir terapi asam amino yang berguna yang berhubungan dengan reaksi adalah asam aspartat amidation untuk menghasilkan asparagin. Asparagin sintase enzim mengkatalisis reaksi ATP yang membutuhkan transamidation ditunjukkan di bawah ini:
Reaksi dikatalisis oleh asparagin sintetase
Kebanyakan sel melakukan reaksi ini cukup baik untuk menghasilkan semua asparagin yang mereka butuhkan. Namun, beberapa sel-sel leukemia memerlukan asparagin eksogen, yang mereka peroleh dari plasma. Kemoterapi menggunakan enzim asparaginase mengambil keuntungan dari properti sel leukemia dengan hidrolisis asparagin serum untuk amonia dan asam aspartat, sehingga mencabut sel neoplastik dari asparagin yang sangat penting bagi pertumbuhan yang cepat karakteristik mereka.
Dalam peroksisom jaringan mamalia, terutama hati, ada jalur enzimatik ringan untuk menghilangkan gugus amino dari asam amino. L-amino oksidase asam FMN-terkait dan memiliki spesifisitas yang luas untuk asam L-amino.
Sejumlah zat, termasuk oksigen, dapat bertindak sebagai akseptor elektron dari flavoproteins. Jika oksigen akseptor produk adalah hidrogen peroksida, yang kemudian dengan cepat terdegradasi oleh catalases ditemukan dalam hati dan jaringan lain.
Hilang atau rusak dari peroksisom biogenesis atau L-amino oksidase asam menyebabkan hyperaminoacidemia umum dan hyperaminoaciduria, umumnya menyebabkan neurotoksisitas dan kematian dini.
kembali ke atas
Siklus Urea
Sebelumnya tercatat bahwa glutaminase ginjal bertanggung jawab untuk mengkonversi glutamin kelebihan dari hati ke amonium urin. Namun, sekitar 80% dari nitrogen diekskresikan dalam bentuk urea yang juga sebagian besar dibuat di hati, dalam serangkaian reaksi yang didistribusikan antara matriks mitokondria dan sitosol. Rangkaian reaksi yang membentuk urea dikenal sebagai Siklus Urea atau Siklus Krebs-Henseleit.
Reaksi siklus urea
Diagram siklus urea. Reaksi dari siklus urea yang terjadi dalam mitokondria yang terkandung dalam persegi panjang merah. Semua enzim dalam warna merah, CPS-I fosfat sintetase-aku karbamoil, OTC transcarbamoylase ornithine. Klik pada nama enzim untuk pergi ke halaman deskriptif dari gangguan siklus urea disebabkan oleh kekurangan dalam enzim tertentu.
Fitur penting dari reaksi siklus urea dan regulasi metabolisme mereka adalah sebagai berikut: Arginine dari makanan atau dari pemecahan protein yang dibelah oleh enzim arginase sitosol, urea dan ornitin menghasilkan. Dalam reaksi berikutnya dari siklus urea residu urea baru dibangun pada ornitin, arginin regenerasi dan mengabadikan siklus.
Ornithine timbul di sitosol diangkut ke matriks mitokondria, di mana ornithine transcabamoylase mengkatalisis kondensasi ornithine dengan fosfat karbamoil, memproduksi citrulline. Energi untuk reaksi disediakan oleh anhidrida energi tinggi karbamoil fosfat. Produk, citrulline, kemudian diangkut ke sitosol, di mana reaksi sisa siklus berlangsung.
Sintesis dari citrulline memerlukan aktivasi terlebih dahulu dari karbon dan nitrogen sebagai karbamoil fosfat (CP). Langkah aktivasi membutuhkan 2 ATP dan setara enzim matriks mitokondria karbamoil fosfat sintetase-I (CPS-I). Ada dua sintetase CP: enzim mitokondria, CPS-aku, yang membentuk CP ditakdirkan untuk dimasukkan dalam siklus urea, dan CP sitosolik synthatase (CPS-II), yang terlibat dalam biosintesis nukleotida pirimidin. CPS-I positif diatur oleh acetylglutamate N-efektor alosterik, sedangkan enzim sitosol adalah acetylglutamate independen.
Dalam reaksi 2-langkah, dikatalisasi oleh sintetase argininosuccinate sitosolik, citrulline dan aspartat dikondensasikan untuk membentuk argininosuccinate. Reaksi ini melibatkan penambahan AMP (dari ATP) ke karbonil amido dari citrulline, membentuk perantara diaktifkan pada permukaan enzim (AMP-citrulline), dan penambahan selanjutnya aspartat untuk membentuk argininosuccinate.
Arginin dan fumarat yang dihasilkan dari argininosuccinate oleh liase argininosuccinate enzim sitosol (juga disebut argininosuccinase). Pada langkah terakhir dari siklus urea arginase memotong dari arginin, ornitin sitosolik regenerasi, yang dapat diangkut ke mitokondria matriks untuk putaran lain sintesis urea. Para fumarat, yang dihasilkan melalui tindakan arginiosuccinate liase, yang dikonversi ke aspartat untuk digunakan dalam reaksi sintetase argininosuccinate. Ini terjadi melalui tindakan versi sitosolik enzim siklus TCA, fumarase (yang menghasilkan malat) dan dehidrogenase malat (yang menghasilkan oksaloasetat). Oksaloasetat ini kemudian transaminated untuk aspartat oleh AST.
Dimulai dan diakhiri dengan ornitin, reaksi siklus mengkonsumsi 3 setara ATP dan total 4 fosfat energi tinggi nukleotida. Urea adalah senyawa hanya baru yang dihasilkan oleh siklus; semua intermediet lain dan reaktan didaur ulang. Energi yang dikonsumsi dalam produksi urea lebih dari ditemukan oleh pelepasan energi yang terbentuk selama sintesis dari intermediet siklus urea. Amonia yang dilepaskan selama reaksi glutamat dehidrogenase digabungkan untuk pembentukan NADH. Selain itu, ketika fumarat diubah kembali menjadi aspartat, malat dehidrogenase reaksi digunakan untuk mengkonversi oksaloasetat malat untuk menghasilkan satu mol NADH. Kedua mol NADH, dengan demikian, teroksidasi dalam mitokondria menghasilkan 6 mol ATP.
kembali ke atas
Peraturan Siklus Urea
Siklus urea beroperasi hanya untuk menghilangkan kelebihan nitrogen. Pada diet protein tinggi kerangka karbon asam amino dioksidasi untuk energi atau disimpan sebagai lemak dan glikogen, tetapi nitrogen amino harus diekskresikan. Untuk memfasilitasi proses ini, enzim siklus urea dikendalikan pada tingkat gen. Dengan perubahan jangka panjang dalam kuantitas protein diet, perubahan dari 20 kali lipat atau lebih dalam konsentrasi enzim siklus yang diamati. Ketika protein diet meningkat secara signifikan, konsentrasi enzim meningkat. Pada kembali ke diet seimbang, penurunan kadar enzim. Dalam kondisi kelaparan, tingkat enzim meningkat sebagai protein yang terdegradasi dan kerangka karbon asam amino digunakan untuk memberikan energi, sehingga meningkatkan jumlah nitrogen yang harus dibuang.
Jangka pendek regulasi siklus terjadi terutama pada CPS-I, yang relatif tidak aktif dalam ketiadaan yang aktivator alosterik N-acetylglutamate. Konsentrasi steady-state dari N-acetylglutamate diatur oleh konsentrasi dari komponen asetil-KoA dan glutamat dan arginin, yang merupakan efektor alosterik positif dari N-acetylglutamate sintetase.
Reaksi dikatalisis oleh N-acetylglutamate sintetase
kembali ke atas
Siklus urea Gangguan (UCDs)
Kurangnya lengkap dari salah satu dari enzim siklus urea akan mengakibatkan kematian segera setelah lahir. Namun, kekurangan di masing-masing enzim siklus urea, termasuk N-acetylglutamate sintase, telah diidentifikasi. Gangguan ini disebut sebagai gangguan siklus urea atau UCDs. Informasi lebih lanjut tentang UCDs individu dapat ditemukan di Kesalahan bawaan di halaman Metabolisme. Sebuah thread umum untuk UCDs paling hiperamonemia menyebabkan keracunan amonia dengan konsekuensi dijelaskan di bawah ini. Kimia darah juga akan menunjukkan peningkatan dalam glutamin. Selain hiperamonemia, UCDs semua yang hadir dengan ensefalopati dan alkalosis pernafasan. Presentasi yang paling dramatis dari gejala UCD terjadi pada neonatus antara 24 dan 48 jam setelah lahir. Menderita bayi menunjukkan gejala memburuk secara progresif akibat tingkat amonium tinggi. Kekurangan dalam arginase tidak mengarah ke hiperamonemia gejala separah atau biasa seperti pada UCDs lainnya. Kekurangan dalam sintetase carbamoylphosphate I (CPS I), ornithine transcarbamoylase, sintetase argininosuccinate dan liase argininosuccinate terdiri dari UCDs neonatal umum. Ketika membuat diagnosis UCD neonatal berdasarkan gejala yang muncul dan hiperamonemia diamati, adalah mungkin untuk membuat diagnosis diferensial sebagai mana dari empat kekurangan enzim adalah penyebabnya seperti yang ditunjukkan pada Gambar di bawah ini.
Flow diagram untuk diagnosis diferensial gangguan siklus urea
Skema untuk diagnosis diferensial (DDx) dari UCDs neonatal. Presentasi dari hiperamonemia antara 24 dan 48hrs setelah lahir (tetapi tidak sebelum 24 jam setelah kelahiran) kemungkinan akan menunjukkan UCD. Diagnosis ini dapat dikonfirmasi oleh adanya asidosis atau ketosis. Tes diagnostik pertama adalah uji untuk tingkat plasma citrulline. Tingkat yang cukup tinggi adalah indikasi kekurangan liase argininosuccinate (ALD) dan tingkat yang sangat tinggi menunjukkan defisiensi sintetase argininosuccinate (ASD). Jika tidak ada, atau jejak, citrulline terdeteksi maka analisis asam urin orotic dapat digunakan untuk membedakan antara CPS Saya defisiensi (CPSD) dan OTC defisiensi (OTCD).
Gejala klinis yang paling parah ketika UCD adalah pada tingkat fosfat sintetase karbamoil I (CPSI). Gejala biasanya timbul pada UCDs lahir dan mencakup, ataksia, kejang, kelesuan, makan yang buruk dan akhirnya koma dan kematian jika tidak diakui dan diperlakukan dengan baik. Bahkan, angka kematian adalah 100% untuk UCDs yang tersisa tidak terdiagnosis. Beberapa UCDs terwujud dengan akhir-onset seperti di masa dewasa. Dalam kasus ini, gejala hiperaktif, hepatomegali dan menghindari makanan protein tinggi.
Secara umum, pengobatan UCDs telah sebagai elemen umum pengurangan protein dalam diet, penghapusan dan penggantian amonia berlebih intermediet hilang dari siklus urea. Administrasi levulosa mengurangi amonia melalui aksinya dari acidifying usus besar. Bakteri memetabolisme levulosa untuk produk sampingan asam yang kemudian mempromosikan ekskresi amonia dalam feses sebagai ion amonium, NH4 +. Antibiotik dapat diberikan untuk membunuh bakteri usus penghasil amonia. Sodium benzoate dan phenylacetate natrium dapat diberikan kepada kovalen mengikat glisin (membentuk adanya kenaikan hippurate) dan glutamin (phenylacetylglutamine membentuk), masing-masing. Senyawa ini yang terakhir, yang mengandung nitrogen amonia, diekskresikan dalam tinja. Ammunol ® adalah solusi yang disetujui FDA intravena sodium benzoate 10% dan 10% natrium phenylacetate digunakan dalam pengobatan dari hiperamonemia akut pada pasien UCD. Namun, hemodialisis adalah satu-satunya cara yang efektif untuk cepat mengurangi tingkat sirkulasi amonia pada pasien UCD. Buphenyl ® adalah obat yang disetujui FDA oral untuk terapi tambahan kronis pada pasien hiperamonemia UCD. Suplementasi diet dengan arginin atau citrulline dapat meningkatkan tingkat produksi urea dalam UCDs tertentu.
kembali ke atas
Tabel UCDs
Gejala Defisiensi Enzim UCD / Komentar
Tipe I hiperamonemia, Carbamoylphosphate sintetase CPSD I dengan 24h 72h-setelah bayi lahir menjadi lesu, perlu rangsangan untuk memberi makan, muntah, meningkatkan lesu, hipotermia dan hiperventilasi, tanpa pengukuran kadar amonia serum dan bayi intervensi yang tepat akan mati: pengobatan dengan arginin yang mengaktifkan N-acetylglutamate sintetase
N-acetylglutamate Defisiensi sintetase N-acetylglutamate sintetase hiperamonemia parah, hiperamonemia ringan terkait dengan koma, asidosis, diare berulang, ataksia, hipoglikemia, hyperornithinemia: pengobatan termasuk administrasi glutamat karbamoil untuk mengaktifkan CPS saya
Tipe 2 hiperamonemia, OTCD transcarbamoylase Ornithine yang paling sering terjadi UCD, hanya terkait-X UCD, amonia dan asam amino dalam serum meningkat, peningkatan asam orotic serum karena sitosol carbamoylphosphate memasuki mitokondria dan dimasukkan ke dalam nukleotida pirimidin yang menyebabkan kelebihan produksi dan akibatnya kelebihan produk katabolik: obati dengan karbohidrat tinggi, diet rendah protein, detoksifikasi amonia dengan phenylacetate natrium atau sodium benzoate
Citrullinemia klasik, ASD sintetase hiperamonemia Argininosuccinate episodik, muntah, letargi, ataksia, kejang, koma akhirnya: obati dengan pemberian arginin untuk meningkatkan ekskresi citrulline, juga dengan sodium benzoate untuk detoksifikasi amonia
Aciduria Argininosuccinic, ALD Argininosuccinate liase (argininosuccinase) gejala episodik mirip dengan citrullinemia klasik, plasma meningkat dan cairan otak tulang belakang argininosuccinate: obati dengan natrium benzoat arginin dan
Hyperargininemia, AD arginase langka UCD, quadriplegia spastik progresif dan keterbelakangan amonia, mental dan arginin yang tinggi dalam cairan tulang belakang otak dan serum, arginin, lisin dan ornitin tinggi dalam urin: pengobatan termasuk diet asam amino esensial termasuk arginin, diet rendah protein
kembali ke atas
Neurotoksisitas Terkait dengan Amonia
Sebelumnya tercatat bahwa amonia neurotoksik. Kerusakan otak yang ditandai terlihat dalam kasus-kasus kegagalan untuk membuat urea melalui siklus urea atau untuk menghilangkan urea melalui ginjal. Hasil dari salah satu dari peristiwa ini adalah penumpukan tingkat sirkulasi ion amonium. Selain efeknya terhadap pH darah, amonia mudah melintasi penghalang darah otak dan di otak diubah menjadi glutamat dehidrogenase melalui glutamat, depleting otak α-KG. Sebagai α-KG habis, oksaloasetat jatuh Sejalan, dan aktivitas siklus TCA akhirnya datang untuk berhenti. Dengan tidak adanya fosforilasi oksidatif dan aktivitas aerobik siklus TCA, kerusakan sel dapat diperbaiki dan kematian sel saraf terjadi.
Selain itu, glutamat meningkat mengarah pada pembentukan glutamin. Ini menghabiskannya toko glutamat yang dibutuhkan dalam jaringan saraf karena glutamat adalah baik neurotransmitter dan prekursor untuk sintesis γ-aminobutyrate: GABA, neurotransmiter lain. Oleh karena itu, penurunan glutamat otak mempengaruhi produksi energi serta neurotransmisi.
Konsekuensi tak diinginkan tambahan adalah akibat dari peningkatan konsentrasi glutamin saraf. Cell volume (astrosit) glial dikendalikan oleh metabolisme intraseluler osmolyte organik. Para osmolyte organik glutamin. Sebagai tingkat glutamin di otak meningkat volume cairan dalam sel glial meningkat mengakibatkan edema serebral yang terlihat pada bayi dengan hiperamonemia disebabkan oleh cacat siklus urea.
0 komentar:
Posting Komentar